Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma

Tekin, Suat; BEYTUR, Ali; KELEŞTİMUR, Taha; SANDAL, Süleyman; ERGİN, Zuhal

Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma

Ali BEYTUR, (İnönü Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, Malatya, Türkiye)

Suat TEKİN, (İnönü Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, Malatya, Türkiye)

Taha KELEŞTİMUR, (Yeditepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye)

Zuhal ERGİN, (Fırat Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Kimya Anabilim Dalı, Elazığ, Türkiye)

Süleyman SANDAL (İnönü Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, Malatya, Türkiye)

Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıp Dergisi

3 1

Yıl: 2011 Cilt: 25 Sayı: 1 Sayfa Aralığı: 25 - 32 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 29-07-2022

Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma

Öz:

Amaç: Prostat kanseri, erkeklerde en yaygın olan kanser türlerinden biridir. Değişik tipteki çoğu kanser türleri için kesin çözüm olabilecek bir tedavi yöntemi tam olarak geliştirilemediği için, bu yöndeki çalışmalar artarak devam etmekte ve güncelliğini korumaktadır. Tiyosemikarbazon (TSC) ve Schiff bazlarının türevleri ve bunların metal kompleksleri antitümör aktiviteye sahiptirler ve antitümör ilaçlar olarak kullanılmaktadırlar. Bu bileşiklerde meydana getirilen yapısal değişikliklerle oluşturulan maddelerin farklı etkilere sahip olduğu kantitatif yapı-aktivite ilişkisi (QSAR) araştırmaları ile ortaya konulmuştur. Çalışmamızın amacı, laboratuvarlarımızda sentezlenebilen ve antikanserojenik etki gösterme potansiyeline sahip bu bileşiklerin muhtemel antikanserojenik etkilerinin belirlenmesi ve bu etkilerinin mekanizmalarının aydınlatılmasıdır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada androjen duyarlı (LNCaP) ve androjen duyarsız (PC3) olarak iki farklı prostat kanseri hücre kültürü kullanıldı. İlk aşamada, prostat kanseri hücreleri TSC türevi ve farklı metal komplekslerinin 1, 25 ve 50 μM’lık konsantrasyonlarıyla 24 saat süreyle inkübe edildiler ve 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) yöntemi ile bu maddelerin antitümör etkinlikleri belirlendi. Comet assay ile de DNA hasarı üzerinden etkilerinin varlığı tayin edildi. Bulgular: TSC ve metal komplekslerinin hepsinin (Ni kompleksi hariç) LNCaP hücrelerinin canlılığı üzerine doz bağımlı olarak etkilerinin olduğu belirlendi. Ancak PC3 hücreleri üzerine (ligandın 25 ve 50 μM konsantrasyonları hariç) herhangi bir etki gözlenmedi. Sonuç: Bu çalışmanın sonuçları, test edilen ajanların LNCaP hücreleri üzerine antitümör aktiviteye sahip olduğunu ve bu etkilerini androjen reseptörü varlığında DNA hasarına sebep olarak ortaya koyduğunu gösterdi.

Anahtar Kelime:

Konular: Biyoloji Biyokimya ve Moleküler Biyoloji

Determination of anti-carcinogenic properties of a newly synthesized thiosemicarbazone derivate on prostate cancer cell cultures: An in vitro study

Öz:

Objective: Prostate cancer is the most common type of cancer in males. There is currently no therapy to cure various types of cancer, and hence studies aiming to develop cancer treatment are important and ongoing. Thiosemicarbazone (TSC) and Schiff base and their metal complexes have antitumor activity and are being used as antitumor drugs. It has been revealed with quantitativestructure- activity relationship (QSAR) studies that production of new substances by structural changes in these compounds has different effects. In this study, a new TSC and its Cu, Co and Ni metal complexes synthesized in our laboratory was investigated in terms of their mechanism of action and antitumor properties by using androgen-dependent (LNCaP) and independent (PC3) human prostate cancer cell lines. Materials and Methods: At the first stage of the study, these cell lines were treated with varying concentrations of TSC and Schiff base and their metal complexes (1,25 and 50 μM) for 24 h. Antitumor activities of these substances were evaluated by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay. Mode of action of these antitumor substances was determined by comet assay (reveals DNA damage). Results: TSC and its metal complexes (except Ni complex) dose-dependently reduced cell viability of LNCaP cells but they did not have any effect on viability of PC3 cells (except 25 and 50 μM). All of the substances dose-dependently increased DNA breakage in LNCaP cells, but not in PC3 cells. Conclusion: Our results indicate that the tested agents have antitumor activity on LNCaP cell lines and these cytotoxic effects appear to be androgen reseptor dependent DNA damage.

Anahtar Kelime:

Konular: Biyoloji Biyokimya ve Moleküler Biyoloji

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

1. Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi Başkanlığı. “2005 Yılı Türkiye Kanser İstatistikleri“ www.saglik.gov.tr/TR/dosya/1-44481/h/kanseristatistikleri. xls 18.02.2011.
2. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 2000. CA Cancer J Clin 2000; 50: 7-33.
3. Liberta AE, West DX. Antifungal and Antitumour Activity of Heterocyclic Thiosemicarbazones and Their Metal Complexes. Biometals 1992; 5: 121-126, (1992).
4. Demertzi DK, Domopoulou A, Demertzis MA, et al. Palladium (II) Complexes of 2-Acetylpyridine N(4)-Methyl, N(4)-Ethyl and N(4)-Phenyl - Thiosemicarbazones. Crystal Structure of Chloro (2-Acetylpyridine N(4)- Methylthiosemicarbazonato) Palladium (II). Synthesis, Spectral Studies, In Vitro and In Vivo Antitumour Activity. J of Inorg. Biochem 1997; 68: 147-155.
5. Offing OE, Martelli S. Antibacterial Activity of Metal Complexes of Benzil and Benzoin Thiosemicarbazones. IL Farmaco 1994; 49: 513-518.
6. Barton JK, Lippard SJ. Nucleic Acid Metal Ion Interactions, Sparo, T.G., Ed., Wiley Interscience, New York, 1980: pp:31-113.
7. Ferrari BM, Capacchi S, Pelosi G, et al. Synthesis, Structural Characterization and Biological Activity of Helicin Thiosemicarbazone Monohydrate and a Copper (II) Complex of Salicylaldehyde Thiosemicarbazone. Inorganica Chimica Acta 1999; 286: 134-141.
8. Alvero AB, Chen W, Sartorelli AC, et al. Triapine (3-amino- 2-carboxaldehyde thiosemicarbazone) Induces Apoptosis in Ovarian Cancer Cells. J Soc Gynecol Investig 2006; 13:145–152.
9. Yu Y, Wong J, Lovejoy DB, et al. Chelators at the cancer coalface: desferrioxamine to Triapine and beyond. Clin Cancer Res; 2006; 12: 6876–6883.
10. Cory JG, Cory AH, Rappa G, et al. Inhibitors of ribonucleotide reductase. Comparative eVects of aminoand hydroxy-substituted pyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazones. Biochem Pharmacol; 1994; 48: 335– 344.
11. Finch RA, Liu M, Grill SP, Rose WC, Loomis et al. Triapine (3-aminopyridine-2-carboxaldehyde-thiosemicarbazone): a potent inhibitor of ribonucleotide reductase activity with broad spectrum antitumor activity. Biochem Pharmacol; 2000; 59: 983–991.
12. Feun L, Modiano M, Lee K, et al. Phase I and pharmacokinetic study of 3-aminopyridine-2- carboxaldehyde thiosemicarbazone (3-AP) using a single intravenous dose schedule. Cancer Chemother Pharmacol; 2002; 50: 223–229.
13. Kishore Kumar GD, Chavarria GE, Charlton-Sevcik AK, et al. Design, synthesis, and biological evaluation of potent thiosemicarbazone based cathepsin L inhibitors. Bioorg Med Chem Lett; 2010;20: 1415-9.
14. Adsule S, Barve V, Chen D, et al. Novel Schiff base copper complexes of quinoline-2 carboxaldehyde as proteasome inhibitors in human prostate cancer cells. J Med Chem; 2006; 49: 7242-7246.
15. Sonmez M, Levent A, Sekerci M. Synthesis and characterization of Cu(II), Co(II), Ni(II), and Zn(II) complexes of a Schiff base derived from 1-amino-5- benzoyl-4-phenyl-1H-pyrimidine-2-one and 3- hydroxysalicylaldehyde. Synt. and React. Inorg and Metal- Org. Chem 2003; 33: 1747-1761.
16. Balaban A, Sekerci M, Erk B. Synthesis, physico-chemical characterization, and stability constants of metal complexes of pyridine-2-carbaldehyde thiosemicarbazone. Synt. and React. Inorg and Metal-Org. Chem 2003; 33: 1775-1786.
17. Sonmez M, Sekerci M. Synthesis and characterization of Cu(II), Co(II), Ni(II) and Zn(11) Schiff base complexes from 1-amino-5-benzoyl-4-phenyl-1H-pyrimidine-2-one with salicylaldehyde. Polısh J. Chem 2002; 76: 907-914.
18. Temel H, Taskin T, Sekerci M. Spectral and antifungal studies of transition metal complexes of N,N '- ethylenebis(salicylideneimine). Russıan J Inorg Chem 2004; 49: 347-351.
19. Sonmez M, Sekerci M. A new heterocyclic Schiff base and its metal complexes. Synt and React Inorg and Metal-Org Chem. 2004; 34: 489-502.
20. Sonmez M, Sekerci M. Synthesis, characterization, and thermal investigation of copper(II), nickel(II), cobalt(II), and zinc(II) complexes with 5-benzoyl-1- (phenylmethylenamino)-4-phenyl-1H-pyrimidine-2-thione. Synt and React Inorg and Metal-Org Chem. 2003; 33: 1689-1700.
21. Temel H, Cakir U, Ugras HI, Sekerci M. The synthesis, characterization and conductance studies of new Cu(II), Ni(II) and Zn(II) complexes with the Schiff base derived from 1,2-bis-(o-aminophenoxy)ethane and salicylaldehyde. J Coordination Chemıstry 2003; 56: 943-951.
22. Temel H, Ilhan S, Sekerci M. Synthesis and characterization of a new bidentate Schiff base and its transition metal complexe. Synt and React Inorg and Metal- Org Chem 2002; 32: 1625-1634.
23. Temel H, Ilhan S, Sekerci M, Ziyadanogullari R. The synthesis and spectral characterization of new Cu(II), Ni(II), Co(III), and Zn(II) complexes with Schiff base. Spectroscopy Letters 2002; 35: 219-228.
24. Boybay M, Sekerci M. Synthesis and characterization of 1,2-benzylidenedioxy-7-(2-hydroxybenzylideneamino)-4- azaheptane and its complexes with transition metals. Russıan J General Chemıstry 2002; 72: 1266-1270.
25. Sekerci M, Alkan C. Cukurovali A. Synthesis and metal complexation of a Schiff base derivative of 2-amino-4-(ptolyl) thiazole. Russıan J Inorganıc Chemıstry 2000; 45: 1229-1233.
26. Temel H, Sekerci M. Novel complexes of manganese(III), cobalt(II), copper(II), and zinc(II) with Schiff base derived from 1,2-bis(p-aminophenoxy)ethane and salicylaldehyde. Synt and React Inorg and Metal-Org Chem 2001; 31: 849- 857.
27. Denizot F, Lang R. Rapid colorimetrik assay for cell growth and survival modifications to the tetrazolium dye procedure giving improved sensitivity and reliability. J Immunol Methods 1986; 89: 271–277.
28. Horakova K, Sovcikova A, Seemannova Z, et al. Detection of drug-induced, superoxide-mediated cell damage and its prevention by antioxidants. Free Radic Biol Med 2001; 30: 650–664.
29. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays. J Immunol Meth 1983; 65: 55-63.
30. Klaude M, Eriksson S, Nygren J, Ahnstrom G. The comet assay: mechanisms and technical considerations. Mutat Res 1996; 12: 89-96.
31. Devlin HL, Mack PC, Burich RA, et al. Impairment of the DNA repair and growth arrest pathways by p53R2 silencing enhances DNA damage-induced apoptosis in a p53- dependent manner in prostate cancer cells. Mol Cancer Res. 2008; 6: 808-18.
32. Subbagh HE, Obaid AA. 2,4-Disubstituted Thiazoles II. A Nevel Class of Antitumour Agents, Synthesis and Biological Evaluation. Eur J Med Chem 1996; 31: 1017-21.
33. Garcia-Tojal J, Garcia-Orad A, Diaz AA, et al. Biological activity of complexes derived from pyridine-2-carbaldehyde thiosemicarbazone. J Inorg Biochem 2001; 84: 271-278.
34. Sartorelli AC. Effect of chelating agents upon the synthesis of nucleic acids and protein: inhibition of DNA synthesis by 1-formylisoquinoline thiosemicarbazone. Biochem Biophys Res Commun 1967; 27: 26-32.
35. Sartorelli AC, Agrawal KC, Tsiftsoglou AS, Moore EC. Characterization of the biochemical mechanism of action of alpha-(N)-heterocyclic carboxaldehyde thiosemicarbazones. Adv Enzyme Regul 1976; 15: 117- 139.
36. Durackova Z, Mendiola MA, Sevilla MT, Valent A. Thiohydrazone Copper (II) Complexes. The Relationship Between Redox Properties and Superoxide Dismutase Mimetic Activity. Bioelectrochemistry and Bioenergetics 1999; 48: 109-116.
37. Rosenberg B, Van Camp L, Trosks JE, Mansour VH. Platinum Compounds : A New Class of Potent Antitumour Agents. Nature 1969; 222: 385.
38. Cardia MC, Begala M, Delogu A, et al. Synthesis and Antimicrobial Activity of Novel Arylideneisothiosemicarbazones. IL Farmaco 2000; 55: 93- 98.
39. Luque de Castro MD, Cosan E, Perez-Bendito D, Valcarcel M. Analytical possibilities of 1,2-naphthoquinone 2- thiosemicarbazone. An Quim 1979; 75: 861–864.
40. Saha DK, Padhye S, Sinn E, Newton C. Synthesis, structure, spectroscopy and antitumor activity of hydroxynaphthoquinone thiosemicarbazone and its metal complexes against MCF-7 human breast cancer cell line. Indian J Chem, Sect A: Inorg., Bio-inorg., Phys.,Theor. Anal. Chem. 2002; 41: 279-83.
41. Malon M, Travnicek Z, Marysko M, et al. Metal complexes as anticancer agents 2. Iron(III) and copper(II) bio-active complexes with N6-benzylaminopurine derivatives. Inorg Chim Acta 2001; 323: 119-29.
42. Chan-Stier CH, Minkel D, Petering DH. Reactions of bis (Thiosemicarbazonato) Copper (II) Complexes with Tumor Cells and Mitochondria. Bioinorganic Chem 1976; 6: 203- 217.
43. Cory JG, Chiba P. Combination Chemotheraphy Directed at The Components of Nucleoside Diphosphate Reductase, In Inhibitors of Ribonucleoside Diphosphate Reductase Activity. Eds.; Pergamon Press : Oxford, 1989; pp:245-264.
44. Cory JG., Cory AH., Rappa G., Lorico A., Liu M., Lin TS., Sartorelli AC., Structure - Function Relationships for a New Series of Prydine - 2 - Carboxaldehyde Thiosemicarbazones on Ribonucleotide Reductaze Activity and Tumour Cell Growht in Culture and in vivo, Adv. Enz.Regul, 35, 55-68, (1995).
45. Finch RA, Liu MC, Cory AH, et al. Triapine (3- aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone; 3- AP). An inhibitor of ribonucleotide reductase with antineoplastic activity. Adv Enzyme Regul 1999; 39: 3-12.
46. Rajabi H, Joshi MD, Jin C, Ahmad R, Kufe D. Androgen receptor regulates expression of the MUC1-C oncoprotein in human prostate cancer cells. Prostate 2011; doi: 10.1002/pros.21344.

APA	BEYTUR A, Tekin S, KELEŞTİMUR T, ERGİN Z, SANDAL S (2011). Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma. , 25 - 32.
Chicago	BEYTUR Ali,Tekin Suat,KELEŞTİMUR Taha,ERGİN Zuhal,SANDAL Süleyman Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma. (2011): 25 - 32.
MLA	BEYTUR Ali,Tekin Suat,KELEŞTİMUR Taha,ERGİN Zuhal,SANDAL Süleyman Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma. , 2011, ss.25 - 32.
AMA	BEYTUR A,Tekin S,KELEŞTİMUR T,ERGİN Z,SANDAL S Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma. . 2011; 25 - 32.
Vancouver	BEYTUR A,Tekin S,KELEŞTİMUR T,ERGİN Z,SANDAL S Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma. . 2011; 25 - 32.
IEEE	BEYTUR A,Tekin S,KELEŞTİMUR T,ERGİN Z,SANDAL S "Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma." , ss.25 - 32, 2011.
ISNAD	BEYTUR, Ali vd. "Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma". (2011), 25-32.

APA	BEYTUR A, Tekin S, KELEŞTİMUR T, ERGİN Z, SANDAL S (2011). Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma. Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıp Dergisi, 25(1), 25 - 32.
Chicago	BEYTUR Ali,Tekin Suat,KELEŞTİMUR Taha,ERGİN Zuhal,SANDAL Süleyman Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma. Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıp Dergisi 25, no.1 (2011): 25 - 32.
MLA	BEYTUR Ali,Tekin Suat,KELEŞTİMUR Taha,ERGİN Zuhal,SANDAL Süleyman Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma. Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıp Dergisi, vol.25, no.1, 2011, ss.25 - 32.
AMA	BEYTUR A,Tekin S,KELEŞTİMUR T,ERGİN Z,SANDAL S Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma. Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıp Dergisi. 2011; 25(1): 25 - 32.
Vancouver	BEYTUR A,Tekin S,KELEŞTİMUR T,ERGİN Z,SANDAL S Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma. Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıp Dergisi. 2011; 25(1): 25 - 32.
IEEE	BEYTUR A,Tekin S,KELEŞTİMUR T,ERGİN Z,SANDAL S "Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma." Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıp Dergisi, 25, ss.25 - 32, 2011.
ISNAD	BEYTUR, Ali vd. "Yeni sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In vitro bir çalışma". Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıp Dergisi 25/1 (2011), 25-32.