Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması

PAZARLI, Oya; Comert, Fusun; KÖKTÜRK, Fürüzan; AKTAŞ, Elif; KÜLAH, Canan

Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması

Oya PAZARLI, (Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Zonguldak)

Füsun CÖMERT, (Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Zonguldak)

Canan KÜLAH, (Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Zonguldak)

Elif AKTAŞ, (Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Zonguldak)

Fürüzan KÖKTÜRK (Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyoistatistik Anabilim Dalı, Zonguldak)

Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi

1 1

Yıl: 2017 Cilt: 47 Sayı: 4 Sayfa Aralığı: 176 - 184 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 29-07-2022

Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması

Öz:

Amaç: Bu çalışmada, bölgemizdeki Escherichia coli ve Klebsiella spp. izolatlarında kinolon direnç sıklığının belirlenmesi, bu izolatlarda sık görülen kinolon direnç mekanizmalarının varlığının araştırılması amaçlanmıştır.Gereç ve Yöntem: Şubat-Ağustos 2009 tarihleri arasında izole edilen nalidiksik asite dirençli/orta duyarlı bulunan 265 Escherichia coli, 33 Klebsiella pneumoniae ve 2 Klebsiella oxytoca izolatında qnrA, qnrB, qnrS, aac(6')-Ib, gyrA ve parC gen bölgelerinin araştırılması polimeraz zincir reaksiyonu yöntemiyle yapılmıştır. gyrA ve parC gen bölgelerindeki mutasyonların saptanması için dizi analizi yapılmıştır.Bulgular: Nalidiksik asit direnci E. coli için % 52, Klebsiella spp. için % 27.5 olarak belirlenmiştir. Nalidiksik aside dirençli izolatlarda beta-laktam, aminoglikozit, trimetoprim-sülfometoksazole direncinin ve GSBL üretiminin anlamlı olarak daha yüksek olduğu belirlenmiştir. gyrA için kinolon direncini tanımlayan bölgede (Ala67-Gln106) çift mutasyon olduğu, bunların Ser83Leu ve bir izolat dışında Asp87Asn, tek izolatta ise Asp87Tyr şeklinde olduğu belirlenmiştir. parC için dizileme yapılan izolatların hepsinde Ser80Ile değişimi olduğu gözlenmiş, izolatların 32'sinde (% 40,3) ilave bir mutasyon bulunduğu ve bunların 26 izolatta Glu84Val, 4 izolatta Glu84Gly, 2 izolatta ise Glu84Ala olduğu belirlenmiştir. E. coli izolatlarının 99'unda (% 37,4), K. pneumoniae izolatlarının dördünde (% 12,1) aac(6')-Ib geni belirlenmiştir. İncelenen izolatlarda qnr geni bulunmamıştır.Sonuç: İzolatlarımızda kinolon direnci ve GSBL üretimi yüksek bulunmuştur. Kinolon dirençli izolatlarımızda gyrA ve parC bölgelerinde üç ve daha fazla mutasyonun bulunduğu ilave olarak aac(6')-Ib'nin belirgin olarak direnç mekanizmasına eşlik ettiği belirlenmiştir. İzolatlarımızda qnr belirlenmemiştir

Anahtar Kelime:

Konular: Biyoloji Mikrobiyoloji Biyoteknoloji ve Uygulamalı Mikrobiyoloji

The Evaluation of Resistance Genes and Gene Mutations in Quinolone Resistant Escherichia coli and Klebsiella spp. Isolates

Öz:

Objective: The aims of this study are to detect the quinolone resistance rates among Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae spp. isolates in our region and to investigate the most common quinolone resistance mechanisms. Material and Methods: The presence of qnrA, qnrB, qnrS, aac(6’)-Ib, gyrA and parC genes were investigated by polymerase chain reaction method in 265 Escherichia coli, 33 Klebsiella pneumoniae and two Klebsiella oxytoca strains which were isolated between February–August 2009, and found to be non/intermediate susceptible to nalidixic acid . Sequence analysis was used for detection of gyrA and parC mutations. Results: Resistance to nalidixic acid was determined as 52% for E. coli and 27.5% for Klebsiella spp. Beta-lactam, aminoglycoside, trimethoprim-sulfamethoxazole resistance and ESBL-production rates were significantly higher among nalidixic acid resistant isolates. Double mutations were detected in gyrA quinolone resistance defining region (Ala67-Gln106); the first one being Ser83Leu in all isolates and the other being Asp87Tyr in one isolate and Asp87Asn in other isolates. Ser80Ile alteration was observed among all isolates sequenced for parC mutations; while 32 (40.3%) of the isolates had an additional mutation, as Glu84Val, Glu84Gly and Glu84Ala in 26, four and two, respectively. The aac(6’)-Ib gene was detected in 99 (37.4%) of E. coli and four (12.1%) of K. pneumoniae isolates. The qnr gene was not detected in any of the tested isolates. Conclusion: The quinolone resistance rates and accompanying ESBL-production was high among the isolates in our region. We have detected three or more mutations in gyrA and parC regions in quinolone resistant isolates, and additional aac(6’)- Ib gene in a significant number of isolates. The qnr gene was not detected in any of the tested isolates.

Anahtar Kelime:

Konular: Biyoloji Mikrobiyoloji Biyoteknoloji ve Uygulamalı Mikrobiyoloji

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

1. Dündar D, Willke A, Sonmez G. İdrar yolu infeksiyonu etkenleri ve antimikrobiyal duyarlılıkları. Klimik Derg 2008; 21:7-11.
2. Jacoby GA. Mechanisms of resistance to quinolones. Clin Infect Dis 2005;41:120-6. https://doi.org/10.1086/428052
3. Li XZ. Quinolone resistance in bacteria: emphasis on plasmid-mediated mechanisms. Int J Antimicrob Agents 2005; 25:453-63. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2005.04.002
4. Yamane K, Wachino J, Suzuki S, et al. New plasmidmediated fluoroquinolone efflux pump, QepA, found in an Escherichia coli clinical isolate. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:3354-60. https://doi.org/10.1128/AAC.00339-07
5. Strahilevitz J, Jacoby GA, Hooper DC, Robicsek A. Plasmid-mediated quinolone resistance: a multifaceted threat. Clin Microbiol Rev 2009; 22:664-89.
6. Eisenstein BI, Zaleznik DF. Enterobacteriaceae. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Churchill Livingstone Philadelphia, 2000; 2294-2310.
7. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved Standard Tenth Edition. CLSI document M02-A10. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2009.
8. CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Ninth Edition. CLSI document M07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2009.
9. Jarlier V, Nicolas MH, Fournier G, Philippon A. Extended-spectrum beta-lactamases conferring transferable resistance to newer beta-lactam agents in Enterobacteriaceae; hospital prevalence and susceptibility patterns. Rev Inf Dis 1988; 10:867-78.
10. Park CH, Robicsek A, Jacoby GA, Sahm D, Hooper DC. Prevalence in the United States of aac(6′)-Ib-cr encoding a ciprofloxacin-modifying enzyme. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:3953-5.
11. Persing DH, Tenover FC, Versalovic J, Tang YW, Unger ER, Relman DA, White TJ. Moleküler mikrobiyoloji tanı prensipleri ve uygulamalar, (Ed’ler) Tekeli A, Ustaçelebi Ş. Palme Yayıncılık. Ankara, 2006.
12. Robicsek A, Strahilevitz J, Sahm DF, Jacoby GA, Hooper DC. Qnr prevalence in ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae isolates from the United States. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:2872-4.
13. Saenz Y, Zarazaga M, Brinas L, Ruiz-Larrea F, Torres C. Mutations in gyrA and parC genes in nalidixic acid-resistant Escherichia coli strains from food products, humans and animals. J Antimicrob Chemother 2003, 51:1001-5.
14. Vila J, Ruiz J, Go-i P, de Anta MT. Detection of mutations in parC in quinolone-resistant clinical isolates of Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:491-3.
15. BLAST. National Center for Biotechnology Information. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST
16. de Kraker ME, Jarlier V, Monen JC, Heuer OE, van de Sande N, Grundmann H. The changing epidemiology of bacteraemias in Europe: trends from the European Antimicrobial Resistance Surveillance System. Clin Microbiol Infect 2013; 19:860-8. https://doi.org/10.1111/1469-0691.12028
17. Paterson DL, Mulazimoglu L, Casellas JM, et al. Epidemiology of ciprofloxacin resistance and its relationship to extended-spectrum β-lactamase production in Klebsiella pneumoniae isolates causing bacteremia. Clin Infect Dis 2000; 30:473-8. https://doi.org/10.1086/313719
18. Lautenbach E, Fishman NO, Bilker WB, et al. Risk factors for fluoroquinolone resistance in nosocomial Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae infections. Arch Intern Med 2002; 162:2469-77. https://doi.org/10.1001/archinte.162.21.2469
19. Kang CI, Kim SH, Park WB, et al. Clinical epidemiology of ciprofloxacin resistance and its relationship to broad-spectrum cephalosporin resistance in bloodstream infections caused by Enterobacter species. Infect Control Hosp Epidemiol 2005; 26:88-92. https://doi.org/10.1086/502492
20. Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum β-lactamases:a clinical update. Clin Microbiol Rev 2005; 18:657-86. https://doi.org/10.1128/CMR.18.4.657-686.2005
21. Ruiz J. Mechanisms of resistance to quinolones: target alterations, decreased accumulation and DNA gyrase protection. J Antimicrob Chemother 2003; 51:1109-17. https://doi.org/10.1093/jac/dkg222
22. Fendukly F, Karlsson I, Hanson H. S, Kronvall G, and Dornbusch K. Patterns of mutations in target genes in septicemia isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with resistance or reduced susceptibility to ciprofloxacin. APMIS 2003; 111:857- 66. https://doi.org/10.1034/j.1600-0463.2003.1110904.x
23. Betitra Y, Teresa V, Miguel V, Abdelaziz T. Determinants of quinolone resistance in Escherichia coli causing community-acquired urinary tract infection in Bejaia, Algeria. Asian Pac J Trop Med 2014; 7:462-7. https://doi.org/10.1016/S1995-7645(14)60075-4
24. Hopkins KL, Davies RH, Threlfall EJ. Mechanisms of quinolone resistance in Escherichia coli and Salmonella: Recent developments. Int J Antimicrob Agents 2005; 2:358-73. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2005.02.006
25. Chakrabarty RP, Sultana M, Shehreen S, Akter S, Hossain MA. Contribution of target alteration, protection and efflux pump in achieving high ciprofloxacin resistance in Enterobacteriaceae. AMB Express 2016; 6:126. https://doi.org/10.1186/s13568-016-0294-9
26. Eraç B, Gill A, Amyes SGB, Gülay Z. Siprofloksasine dirençli Escherichia coli suşlarında Gyr A mutasyonlarının incelenmesi. Mikrobiyol Bul 2003; 37:125-30.
27. Güven Ö. Sağlıklı çocuklarda dşkıda kinolon dirençli Escherichia coli taşıyıcılığının ve direnç mekanizmalarının saptanması. [Yüksek Lisans Tezi] İstanbul: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2007.
28. Komp Lindgren P, Karlsson Å, Hughes D. Mutation rate and evolution of fluoroquinolone resistance in Escherichia coli isolates from patients with urinary tract infections. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:3222-32. https://doi.org/10.1128/AAC.47.10.3222-3232.200
29. Griggs, DJ, Gensberg K, Piddock LJ. Mutations in gyrA gene of quinolone-resistant Salmonella serotypes isolated from human and animals. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1009-13.
30. Martínez-Martínez L, Pascual A, Jacoby GA. Quinolone resistance from a transferable plasmid. Lancet 1998; 351:797-9. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(97)07322-4
31. Karah N. Prevalence of plasmid-mediated quinolone resistance in Norwegian and Swedish clinical isolates of Escherchia coli and Klebsiella spp. [Master’s Thesis in Medical Microbiology] Tromsø, Norveç: Department of Microbiology and Virology Institute of Medical Biology University of Tromsø, 2008.
32. Cavaco LM, Hansen DS, Friis-Møller A, Aarestrup FM, Hasman H, Frimodt-Møller N. First detection of plasmid-mediated quinolone resistance (qnrA and qnrS) in Escherichia coli strains isolated from humans in Scandinavia. J Antimicrob Chemother 2007; 59:804-5. https://doi.org/10.1093/jac/dkl554
33. Poirel L, Leviandier C, Nordmann P. Prevalence and genetic analysis of plasmid-mediated quinolone resistance determinants QnrA and QnrS in Enterobacteriaceae isolates from a French university hospital. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:3992-7. https://doi.org/10.1128/AAC.00597-06
34. Cattoir V, Poirel L, Nordmann P. Plasmid-mediated quinolone resistance determinant QnrB4 in France from an Enterobacter cloacae clinical isolate co-expressing a QnrS1 determinant. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:2652-53. https://doi.org/10.1128/AAC.01616-06
35. Pitout JD, Wei Y, Church DL, Gregson DB. Surveillance for plasmid-mediated quinolone resistance determinants in Enterobacteriaceae within the Calgary Health Region, Canada: the emergence of aac(6’)-Ibcr. J Antimicrob Chemother 2008; 61(5): 999-1002.
36. Lavilla S, González-López JJ, Sabaté M, et al. Prevalence of qnr genes among extended-spectrum β-lactamase producing enterobacterial isolates in Barcelona, Spain. J Antimicrob Chemother 2008; 61:291-5. https://doi.org/10.1093/jac/dkm448
37. Jiang Y, Zhou Z, Qian Y, et al. Plasmid-mediated quinolone resistance determinants qnr and aac(6’)-ib-cr in extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in China. J Antimicrob Chemother 2008; 61:1003-6. https://doi.org/10.1093/jac/dkn063
38. Nazik H, Poirel L, Nordmann P. Further identification of plasmid-mediated quinolone resistance determinant in Enterobacteriaceae in Turkey. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:2146-7. https://doi.org/10.1128/AAC.49.5.2146-2147.2005
39. Nazik H, Öngen B, Kuvat N. Investigation of plasmidmediated quinolone resistance among isolates obtained in a Turkish intensive care unit. Jpn J Infect Dis 2008; 61:310-2.
40. Poirel L, Gür D, Minarini L, Arslan U, Nordmann P. Molecular epidemiology of plasmid mediated quinolone resistance determinants in extended spectrum beta-lactamase producing E. coli and K. pneumoniae isolates from Turkey. 18th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Barcelona, İspanya, 2008: P1527.
41. Öktem MA, Biçmen M, Gülay Z. Kan kültürlerinden soyutlanan Enterobacteriaceae izolatlarında plazmit ile ilişkili kinolon direnci genlerinin saptanması, 8. Antimikrobik ve Kemoterapi Günleri, Program ve Özet Kitabı, İstanbul, 2008: P28.
42. Oktem IM, Gulay Z, Bicmen M, Gur D, HITIT Project Study Group. qnrA prevalence in extendedspectrum beta-lactamase-positive Enterobacteriaceae isolates from Turkey. Jpn J Infect Dis 2008; 61:13-7.
43. Nazik H, İlktaç M, Öngen B. Prevalence of qnrA, qnrB, qnrS and aac(6’)-Ib-cr (in qnr-positive isolates) among the ESBL-positive and/or ciprofloxacin-resistant isolates in Turkey. J Chemother 2009; 21:219-21. https://doi.org/10.1179/joc.2009.21.2.219
44. Ozgumus OB, Sandalli C, Sevim A, Celik-Sevim E, Sivri N. Class 1 and class 2 integrons and plasmidmediated antibiotic resistance in coliforms isolated from ten rivers in Northern Turkey. J Microbiol 2009; 47:19-27. https://doi.org/10.1007/s12275-008-0206-z
45. Chen YT, Shu HY, Li LH, et al. Complete nucleotide sequence of pK245, a 98-kilobase plasmid conferring quinolone resistance and extended-spectrum-β- Lactamase activity in a clinical Klebsiella pneumoniae isolate. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:3861-6. https://doi.org/10.1128/AAC.00456-06
46. Corkill JE, Anson JJ, Hart CA. High prevalence of the plasmid-mediated quinolone resistance determinant qnrA in multidrug-resistant Enterobacteriaceae from blood cultures in Liverpool, UK. J Antimicrob Chemother 2005; 56:1115-7. https://doi.org/10.1093/jac/dki388
47. Robicsek A, Strahilevitz J, Jacoby GA, et al. Fluoroquinolone modifying enzyme: a novel adaptation of a common aminoglycoside acetyltransferase. Nat Med 2006; 12:83-8.
48. Strahilevitz J, Jacoby GA, Hooper DC, Robicsek A. Plasmid-mediated quinolone resistance: a multifaceted threat. Clin Microbiol Rev 2009; 22:664-89. https://doi.org/10.1128/CMR.00016-09
49. Wang M, Tran JH, Jacoby GA, Zhang Y, Wang F, Hooper DC. Plasmid mediated quinolone resistance in clinical isolates of Escherichia coli from Shanghai, China. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:2242-8. https://doi.org/10.1128/AAC.47.7.2242-2248.2003
50. Bennett PM. Integrons and gene cassettes: a genetic construction kit for bacteria. J Antimicrob Chemother 1999; 43:1-4. https://doi.org/10.1093/jac/43.1.1

APA	PAZARLI O, Comert F, KÜLAH C, AKTAŞ E, KÖKTÜRK F (2017). Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması. , 176 - 184.
Chicago	PAZARLI Oya,Comert Fusun,KÜLAH Canan,AKTAŞ Elif,KÖKTÜRK Fürüzan Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması. (2017): 176 - 184.
MLA	PAZARLI Oya,Comert Fusun,KÜLAH Canan,AKTAŞ Elif,KÖKTÜRK Fürüzan Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması. , 2017, ss.176 - 184.
AMA	PAZARLI O,Comert F,KÜLAH C,AKTAŞ E,KÖKTÜRK F Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması. . 2017; 176 - 184.
Vancouver	PAZARLI O,Comert F,KÜLAH C,AKTAŞ E,KÖKTÜRK F Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması. . 2017; 176 - 184.
IEEE	PAZARLI O,Comert F,KÜLAH C,AKTAŞ E,KÖKTÜRK F "Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması." , ss.176 - 184, 2017.
ISNAD	PAZARLI, Oya vd. "Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması". (2017), 176-184.

APA	PAZARLI O, Comert F, KÜLAH C, AKTAŞ E, KÖKTÜRK F (2017). Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi, 47(4), 176 - 184.
Chicago	PAZARLI Oya,Comert Fusun,KÜLAH Canan,AKTAŞ Elif,KÖKTÜRK Fürüzan Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi 47, no.4 (2017): 176 - 184.
MLA	PAZARLI Oya,Comert Fusun,KÜLAH Canan,AKTAŞ Elif,KÖKTÜRK Fürüzan Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi, vol.47, no.4, 2017, ss.176 - 184.
AMA	PAZARLI O,Comert F,KÜLAH C,AKTAŞ E,KÖKTÜRK F Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi. 2017; 47(4): 176 - 184.
Vancouver	PAZARLI O,Comert F,KÜLAH C,AKTAŞ E,KÖKTÜRK F Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi. 2017; 47(4): 176 - 184.
IEEE	PAZARLI O,Comert F,KÜLAH C,AKTAŞ E,KÖKTÜRK F "Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması." Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi, 47, ss.176 - 184, 2017.
ISNAD	PAZARLI, Oya vd. "Kinolon Dirençli Escherichia coli ve Klebsiella spp. İzolatlarında Direnç Sağlayan Gen Mutasyonlarının ve Direnç Genlerinin Araştırılması". Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi 47/4 (2017), 176-184.