Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması

SARAN, Begüm; OZDEMIR, MEHMET; BAYKAN, Mahmut; TÜZÜNER, Uğur; Feyzioğlu, Bahadır

Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması

Begüm SARAN, (Necmettin Erbakan University Meram Faculty of Medicine, Department of Microbiology, Konya, Turkey)

Uğur TÜZÜNER, (Necmettin Erbakan University Meram Faculty of Medicine, Department of Microbiology, Konya, Turkey)

Bahadır FEYZİOĞLU, (Necmettin Erbakan University Meram Faculty of Medicine, Department of Microbiology, Konya, Turkey)

Mehmet ÖZDEMİR, (Necmettin Erbakan University Meram Faculty of Medicine, Department of Microbiology, Konya, Turkey)

Mahmut BAYKAN (Necmettin Erbakan University Meram Faculty of Medicine, Department of Microbiology, Konya, Turkey)

Viral Hepatitis Journal

5 0

Yıl: 2017 Cilt: 23 Sayı: 1 Sayfa Aralığı: 30 - 33 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 29-07-2022

Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması

Öz:

Amaç: Bu çalışmada, hastanemizde antiviral terapi almış/alan kronik hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu olan hastalarda ilaç direncinden sorumlu mutasyonların belirlenmesi, hastaların verilen tedavi ve HBV-DNA düzeyleri yönünden incelenmesi amaçlandı. Gereç ve Yöntemler: Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Hastanesi'nde Ocak 2010 - Ocak 2015 tarihleri arasında kronik hepatit B enfeksiyonu tanısı ile takip edilen hastalardan alınan ve hastanemiz mikrobiyoloji laboratuvarına gönderilen 131 örnek ters hibridizasyon temeline dayalı INNO-LiPA HBV DR v2 yöntemi ile çalışıldı ve sonuçlar retrospektif olarak incelendi. Bulgular: Yüz otuz bir örneğin 12'sinde (%9,1) mutasyon saptanmıştır. On örnekte lamuvidin direncine neden olan tirozin, metiyonin, aspartat, aspartat (YMDD) motif değişikliği belirlenirken bunların 7'si M204I tirozin, izolösin, aspartat, aspartat (YIDD), 4'ü M204V tirozin, valin, aspartat, aspartat (YVDD) şeklinde izlenmiştir. Altı örnekte çoklu mutasyon (birer örnekte M204V+M204I+L180I, YVDD+L180M+V/G173L, YIDD+L180M, YIDD+L80V; ikişer örnekte YIDD+L80I, YVDD+L180M), 3 örnekte tekli mutasyon (iki örnekte YIDD, birer örnekte N236T ve L80V) saptanmıştır. Direnç geni tespit edilen hastaların 6-12 ay sonra yapılan kontrol HBV-DNA düzeyleri incelenmiş ve 12 hastanın 11'inde DNA düzeyinde düşüş izlenmiştir.Sonuç: LiPA yöntemi ile sınırlı sayıda mutasyon incelenebildiği için, alınan ilaca karşı dirence neden olan farklı mutasyon paternlerinin saptanamayacağı, bu genleri saptamaya olanak veren sekanslama gibi ek bir yönteme başvurmanın faydalı olacağı kanaatine varılmıştır. Ayrıca ilaç direnci nedeniyle meydana gelen tedavi başarısızlığı sonucunda, daha önce kullanılmamış yeni bir ilaç ile tedaviye devam edilecekse, bu antivirale karşı direnç oluşturan mutasyonların da bulunma ihtimalinin göz ardı edilmemesi gerektiği düşünülmüştür

Anahtar Kelime:

Konular: Mikrobiyoloji Hematoloji Biyoteknoloji ve Uygulamalı Mikrobiyoloji Biyokimya ve Moleküler Biyoloji

Determination of Resistance Mutation in Chronic Hepatitis B Patients Using Antiviral Drugs at Our Hospital

Öz:

Objective: In this study, it is aimed to determine the mutations responsible for drug resistance in patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection received/receiving antiviral treatment at our hospital and to examine the patients in terms of the treatment applied and their HBV-DNA levels. Materials and Methods: One hundred and thirty-one samples taken from patients diagnosed with chronic hepatitis B infection between January 2010 and January 2015 at Necmettin Erbakan University Meram Faculty of Medicine Hospital were studied with reverse hybridization principle-based INNO-LiPA HBV DR v2 method and the results were evaluated retrospectively. Results: Mutation was determined in 12 samples (9.1%). While tyrosine, methionine, aspartate, aspartate (YMDD) pattern change causing lamuvidine resistance was determined in 10 samples, 7 of them were observed to be M204I tyrosine, isoleucine, aspartate, aspartate (YIDD) and 4 were M204V tyrosine, valine, aspartate, aspartate (YVDD). Multiple mutations were determined in six samples (M204V+M204I+L180I, YVDD+L180M+V/G173L, YIDD+L180M, YIDD+L80V in one each and YIDD+L80I, YVDD+L180M in two each) and single mutation was determined in 3 samples (YIDD in two samples and N236T and L80V in one each). Control HBV-DNA levels were evaluated in patients with resistance gene after 6-12 months and a decrease in DNA level was observed in 11 of 12 patients. Conclusion: Since a limited number of mutations can be examined via LiPA method, it is concluded that different mutation patterns causing drug resistance cannot be determined and it will be beneficial to use an additional method such as sequencing that enables to determine these genes. Additionally, as a result of treatment failure due to drug resistance, if the treatment will be continued with a novel drug that is not used before, it is considered that the possibility of the presence of mutations causing a resistance against this antiviral should not be neglected

Anahtar Kelime:

Konular: Mikrobiyoloji Hematoloji Biyoteknoloji ve Uygulamalı Mikrobiyoloji Biyokimya ve Moleküler Biyoloji

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

1. Who: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/.
2. Fung J, Lai CL, Seto WK, Yuen MF. Nucleoside/nucleotide analogues in the treatment of chronic hepatitis B. J Antimicrob Chemother. 2011;66:2715-2725.
3. Coşkun Ö, Savaşçı Ü, Eyigün CP. Current Treatment Strategies in Hepatitis B Virus Infections. Anatol J Clin Investig. 2012;6:299-310.
4. Zoulim F, Locarnini S. Hepatitis B Virus Resistance to Nucleos(t)ide Analogues. Gastroenterology. 2009;137:1593-1608.
5. Liu H, Mao R, Liu H, Mao R, Fan L, Xia J, Li Y, Yin Y, Li X, Zhao X, Guo H, Zhu H, Zhang Y, Kang Y, Zhang J. Detection of lamivudineor adefovir-resistant hepatitis B virüs mutations by a liquid array. J Virol Methods. 2011;175:1-6.
6. Ergünay K, Kahramanoğlu Aksoy E, Şimşek H, Alp A, Şener B, Tatar G, Us D, Hasçelik G. Investigation of Baseline Antiviral Resistance in Treatment-Naive Chronic Hepatitis B Cases. Mikrobiyol Bul. 2013;47:628-635.
7. Yıldız O, Aygen B, Demirtürk N, Demirdal T, Inan D, Yıldırmak T, Kantürk A, Tütüncü E; Hepatitis B Study Group. Lamivudine resistance mutations in patients infected with hepatitis B virüs genotype D. World J Gastroenterol. 2011;17:4987-4992.
8. Akarsu M, Sengonul A, Tankurt E, Sayiner AA, Topalak O, Akpinar H, Abacioglu YH. YMDD motif variants in inactive hepatitis B carriers detected by Inno-Lipa HBV DR assay. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21:1783-1788.
9. Tunçbilek S, Köse S, Elaldi A, Akman S. Lamivudine resistance in untreated chronic hepatitis B patients in Turkey. Turk J Gastroenterol. 2008;19:99-103.
10. Sayan M, Akhan SC, Meric M. Naturally occurring amino-acid substitutions to nucleos(t)ide analogues in treatment naive Turkish patients with chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2010;17:23-27.
11. Niesters HG, De Man RA, Pas SD, Fries E, Osterhaus AD. Identification of a new variant in the YMDD motif of the hepatitis B virus polymerase gene selected during lamivudine therapy. J Med Microbiol. 2002;51:695-699.
12. Libbrecht E, Doutreloigne J, Van De Velde H, Yuen MF, Lai CL, Shapiro F, Sablon E. Evolution of Primary and Compensatory Lamivudine Resistance Mutations in Chronic Hepatitis B Virus-Infected Patients during Long-Term Lamivudine Treatment, Assessed by a Line Probe Assay. J Clin Microbiol. 2007;45:3935-3941.
13. Osiowy C, Villeneuve JP, Heathcote EJ, Giles E, Borlang J. Detection of rtN236T and rtA181V/T mutations associated with resistance to adefovir dipivoxil in samples from patients with chronic hepatitis B virus infection by the INNO-LiPA HBV DR line probe assay (version 2). J Clin Microbiol. 2006;44:1994-1997.
14. Aydoğan S, Ergünay K, Balaban Y, Alp A, Simşek H, Tatar G, Hasçelik G, Us D. Detection of Resistance Mutations in Chronic Hepatitis B Patients Receiving Antiviral Therapy for Over One Year. Mikrobiyol Bul. 2013;47:472-481.
15. Pai SB, Bozdayi AM, Pai RB, Beker T, Sarioglu M, Turkyilmaz AR, Grier J, Yurdaydin C, Schinazi RF. Emergence of a novel mutation in the FLLA region of hepatitis B virus during lamivudine therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:2618-2624.
16. Sayan M, Akhan SC, Senturk O. Frequency and mutation patterns of resistance in patients with chronic hepatitis B infection treated with nucleos(t)ide analogs in add-on and switch strategies. Hepat Mon. 2011;11:835-842.
17. Tan YW, Ge GH, Zhao W, Gan JH, Zhao Y, Niu ZL, Zhang DJ, Chen L, Yu XJ, Yang LJ. YMDD motif mutations in chronic hepatitis B antiviral treatment naïve patients: a multi-center study. Braz J Infect Dis. 2012;16:250-255.
18. Arslan U, Ural O, Fındık D. YMDD motif variants detected by Inno-Lipa HBV DR assay in chronic hepatitis b patients during lamivudine therapy. Mikrobiyol Bul. 2008;42:445-450.
19. Bartholomeusz A, Locarnini SA. Antiviral drug resistance: clinical consequences and molecular aspects. Semin Liver Dis. 2006;26:162-170.
20. Tenney DJ, Levine SM, Rose RE, Walsh AW, Weinheimer SP, Discotto L, Plym M, Pokornowski K, Yu CF, Angus P, Ayres A, Bartholomeusz A, Sievert W, Thompson G, Warner N, Locarnini S, Colonno RJ. Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virüs requires additional substitutions in virus already resistant to Lamivudine. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498- 3507.
21. Shaw T, Bartholomeusz A, Locarnini S. HBV drug resistance: mechanisms, detection and interpretation. J Hepatol. 2006;44:593- 606.
22. Angus P, Vaughan R, Xiong S, Yang H, Delaney W, Gibbs C, Brosgart C, Colledge D, Edwards R, Ayres A, Bartholomeusz A, Locarnini S. Resistance to adefovir dipivoxil therapy associated with the selection of a novel mutation in the HBV polymerase. Gastroenterology. 2003;125:292-297.
23. Altındiş M, Aslan FG, Koroğlu M, Eren A, Demir L, Uslan Mİ, Aslan S, Özdemir M, Baykan M. Hepatitis B Virus Carrying Drug-resistance Compensatory Mutations in Chronically Infected Treatment-naive Patients. Viral Hepat J. 2016;22:103- 107.
24. Warner N, Locarnini S, Kuiper M, Bartholomeusz A, Ayres A, Yuen L, Shaw T. The L80I substitution in the reverse transcriptase domain of the hepatitis B virus polymerase is associated with lamivudine resistance and enhanced viral replication in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:2285-2292.
25. Delaney WE, Yang H, Westland CE, Das K, Arnold E, Gibbs CS, Miller MD,Xiong S. The hepatitis B virus polymerase mutation rtV173L is selected during lamivudine therapy and enhances viral replication in vitro. J Virol. 2003;77:11833-11841.
26. Torresi J. The virological and clinical significance of mutations in the overlapping envelope and polymerase genes of hepatitis B virus. J Clin Virol. 2002;25:97-106.

APA	SARAN B, TÜZÜNER U, Feyzioğlu B, OZDEMIR M, BAYKAN M (2017). Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması. , 30 - 33.
Chicago	SARAN Begüm,TÜZÜNER Uğur,Feyzioğlu Bahadır,OZDEMIR MEHMET,BAYKAN Mahmut Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması. (2017): 30 - 33.
MLA	SARAN Begüm,TÜZÜNER Uğur,Feyzioğlu Bahadır,OZDEMIR MEHMET,BAYKAN Mahmut Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması. , 2017, ss.30 - 33.
AMA	SARAN B,TÜZÜNER U,Feyzioğlu B,OZDEMIR M,BAYKAN M Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması. . 2017; 30 - 33.
Vancouver	SARAN B,TÜZÜNER U,Feyzioğlu B,OZDEMIR M,BAYKAN M Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması. . 2017; 30 - 33.
IEEE	SARAN B,TÜZÜNER U,Feyzioğlu B,OZDEMIR M,BAYKAN M "Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması." , ss.30 - 33, 2017.
ISNAD	SARAN, Begüm vd. "Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması". (2017), 30-33.

APA	SARAN B, TÜZÜNER U, Feyzioğlu B, OZDEMIR M, BAYKAN M (2017). Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması. Viral Hepatitis Journal, 23(1), 30 - 33.
Chicago	SARAN Begüm,TÜZÜNER Uğur,Feyzioğlu Bahadır,OZDEMIR MEHMET,BAYKAN Mahmut Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması. Viral Hepatitis Journal 23, no.1 (2017): 30 - 33.
MLA	SARAN Begüm,TÜZÜNER Uğur,Feyzioğlu Bahadır,OZDEMIR MEHMET,BAYKAN Mahmut Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması. Viral Hepatitis Journal, vol.23, no.1, 2017, ss.30 - 33.
AMA	SARAN B,TÜZÜNER U,Feyzioğlu B,OZDEMIR M,BAYKAN M Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması. Viral Hepatitis Journal. 2017; 23(1): 30 - 33.
Vancouver	SARAN B,TÜZÜNER U,Feyzioğlu B,OZDEMIR M,BAYKAN M Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması. Viral Hepatitis Journal. 2017; 23(1): 30 - 33.
IEEE	SARAN B,TÜZÜNER U,Feyzioğlu B,OZDEMIR M,BAYKAN M "Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması." Viral Hepatitis Journal, 23, ss.30 - 33, 2017.
ISNAD	SARAN, Begüm vd. "Hastanemizde Antiviral İlaç Kullanan Kronik Hepatit B Hastalarında Direnç Mutasyonlarının Saptanması". Viral Hepatitis Journal 23/1 (2017), 30-33.