GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ

VAROL, Nuray; ÇOBAN, Nuran

GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ

Nuray VAROL, (Afyonkarahisar Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Afyonkarahisar, Türkiye)

Nuran ÇOBAN (Afyonkarahisar Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Afyonkarahisar, Türkiye)

Afyon Kocatepe Üniversitesi Kocatepe Tıp Dergisi

1 0

Yıl: 2018 Cilt: 19 Sayı: 3 Sayfa Aralığı: 109 - 113 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 20-05-2019

GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ

Öz:

AMAÇ: Isı şok protein 90 (IŞP), ATP-bağımlı moleküler birşaperon olup kanserin temel özellikleri olarak tanımlanançok sayıdaki onkogenik sinyal proteinlerinin stabilitesi vefonksiyonu için gereklidir. Bu nedenle, IŞP90 kanserin önlenmesive tedavisi için moleküler bir terapötik hedef olarakgörülür. Geldanamisin (GA) ilk doğal IŞP90 inhibitörüdür.IŞP90 inhibisyonu, kanser hücrelerinde apoptosisinindüklenmesine neden olur ve kemoterapi direncinde birazalmaya eşlik edebilir. Bu çalışmada amacımız, Geldanamisin(GA) ve Trikostatin A (TSA)’ın tek başlarına ve/veyakombinasyonlarının kullanımının, insan mesane kanserhücre hattı T24’de transkripsiyonel ve protein düzeyindeapoptotik yolak üzerindeki sinerjik etkilerini araştırmaktır.GEREÇ VE YÖNTEM: Geldanamisin (0–30 µM)'nin hücrecanlılığı üzerine olan etkisi WST1 aracılığıylabelirlenmiştir. Belirtilen ilaçların tek başlarına ve birliktekullanımlarının CASP3 geninin transkripsiyonel ifadedüzeylerindeki farklılıklar kantitatif eş zamanlı PCRyöntemiyle belirlenmiştir. Kaspaz3, Bax ve Bcl2 genlerinintranslasyonel ifade düzeyleri ise western blot yöntemi ilegerçekleştirilmiştir.BULGULAR: Antiapoptotik gen Bcl2 ifadelenmesi, GAve GA+TSA kombinasyonu kullanımı sonrasında önemliderecede azalmakta iken, kaspaz-3 ve Bax ifadelenmesikontrole göre translasyonel düzeyde artmıştır. Aynızamanda, Cas3 mRNA düzeyi de kontrole göreartmıştır(p<0.05).SONUÇ: GA+TSA kombinasyonu hücre proliferasyonunuazaltmakta ve apoptoza indüklediği görülmüştür.Bu nedenle, IŞP90 inhibitörlerinin mesane kanseritedavisinde yeni bir yaklaşım sunabileceğinidüşünmekteyiz.

Anahtar Kelime:

Konular: Biyoloji Genel ve Dahili Tıp Mikrobiyoloji Hematoloji Biyoteknoloji ve Uygulamalı Mikrobiyoloji Genetik ve Kalıtım Biyokimya ve Moleküler Biyoloji

THE SYNERGISTIC EFFECT OF GELDANAMYCIN AND TRICHOSTATIN A ON HUMAN BLADDER CELLS

Öz:

OBJECTIVE: Heat shock protein 90 (HSP90) is an ATPdependent molecular chaperone required for the stability and function of numerous oncogenic signaling proteins that determine the hallmarks of cancer. Therefore, HSP90 is known as a molecular therapeutic target for the prevention and treatment of cancer. Geldanamycin (GA) was the first identified natural Hsp90 inhibitor. Inhibition of Hsp90 results in the induction of apoptosis in cancer cells, and may be accompanied by a reduction in chemotherapy resistance. This study is aimed to investigate, on transcriptional and protein levels, the synergic effects of unaccompanied and/or combined use of Geldanamycin (GA) and Trichostatin A (TSA) on the apoptotic pathway of human bladder cancer cell line T24. MATERIAL AND METHODS: The effect of geldanamisin (0–30 µM) on cell viability were determined by WST-1. The variation in the expression levels of CASP3 genes was transcriptionally determined by quantitative real-time PCR. The translational expressional levels of caspase-3, Bax and Bcl2 genes were performed by western blot method. RESULTS: The use of GA alone and GA+TSA combinati- on significantly down-regulated the antiapoptotic gene Bcl2 while Caspase-3 and Bax expression were increased at translational levels. Cas3 mRNA level was also increa- sed with respect to control (p<0.05). CONCLUSIONS: The use of geldanamycin+TSA combination reduced cell proliferation and induced apoptosis. Therefore, it can be suggested that HSP90 inhibitors may offer a new approach to consider in the treatment of bladder cancer.

Anahtar Kelime:

Konular: Biyoloji Genel ve Dahili Tıp Mikrobiyoloji Hematoloji Biyoteknoloji ve Uygulamalı Mikrobiyoloji Genetik ve Kalıtım Biyokimya ve Moleküler Biyoloji

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

Karkoulis, P.K., Stravopodis, D.J., Konstantakou, E.G., Voutsinas, G.E. (2013). Targeted inhibition of heat shock protein 90 disrupts multiple oncogenic signaling pathways, thus inducing cell cycle arrest and programmed cell death in human urinary bladder cancer cell lines. Cancer Cell International, 2013;13(1):11.
Chehab, M., Caza, T., Skotnicki, K., et al. Targeting HSP90 in urothelial carcinoma. Oncotarget 2015;6(11):8454-73.
Mitra, A.P., Cote, R.J. Molecular pathogenesis and diagnostics of bladder cancer. Annual Review of Pathology 2009; 4:251-85.
Ischia, J., So, A.I. The role of heat shock proteins in bladder cancer. Nature Reviews Urology 2013; 10(7):386-95.
Ma, L., Sato, F., Sato, R., et al. Dual targeting of heat shock proteins 90 and 70 promotes cell death and enhances the anticancer effect of chemotherapeutic agents in bladder cancer. Oncology Reports 2014;31(6):2482-92.
Kiliccioglu I., Konac E., Varol N., Bilen CY. Proteasome and HDAC Inhibition Changes the Expression Levels of Bcl-2, Bcl-XL, Bim and Bik Proteins in Androgen-Independent PC-3 Cell Line. Gazi Medical Journal 2015;26:155-157.
Lee, C.S., Kim, Y.J., Lee, S.A., Myung, S.C., Kim, W. Combined effect of HSP90 inhibitor geldanamycin and parthenolide via reactive oxygen species-mediated apoptotic process on epithelial ovarian cancer cells. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2012;111(3):173-81.
Mohammadi, A., Yaghoobi, M.M., Gholamhoseynian-Najar, A., Kalantari-Khandani, B., Sharifi, H., Saravani, M. HSP90 inhibitor enhances anti-proliferative and apoptotic effects of celecoxib on HT-29 colorectal cancer cells via increasing BAX/BCL-2 ratio. Cell Mol Biol 2016;62(12):62-67.
Mcnamara, A.V., Barclay, M., Watson, A.J., Jenkins, J.R. HSP90 inhibitors sensitise human colon cancer cells to topoisomerase I poisons by depletion of key anti-apoptotic and cell cycle checkpoint proteins. Biochem Pharmaco, 2012;83(3):355-67.

APA	VAROL N, ÇOBAN N (2018). GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ. , 109 - 113.
Chicago	VAROL Nuray,ÇOBAN Nuran GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ. (2018): 109 - 113.
MLA	VAROL Nuray,ÇOBAN Nuran GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ. , 2018, ss.109 - 113.
AMA	VAROL N,ÇOBAN N GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ. . 2018; 109 - 113.
Vancouver	VAROL N,ÇOBAN N GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ. . 2018; 109 - 113.
IEEE	VAROL N,ÇOBAN N "GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ." , ss.109 - 113, 2018.
ISNAD	VAROL, Nuray - ÇOBAN, Nuran. "GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ". (2018), 109-113.

APA	VAROL N, ÇOBAN N (2018). GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ. Afyon Kocatepe Üniversitesi Kocatepe Tıp Dergisi, 19(3), 109 - 113.
Chicago	VAROL Nuray,ÇOBAN Nuran GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ. Afyon Kocatepe Üniversitesi Kocatepe Tıp Dergisi 19, no.3 (2018): 109 - 113.
MLA	VAROL Nuray,ÇOBAN Nuran GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ. Afyon Kocatepe Üniversitesi Kocatepe Tıp Dergisi, vol.19, no.3, 2018, ss.109 - 113.
AMA	VAROL N,ÇOBAN N GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ. Afyon Kocatepe Üniversitesi Kocatepe Tıp Dergisi. 2018; 19(3): 109 - 113.
Vancouver	VAROL N,ÇOBAN N GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ. Afyon Kocatepe Üniversitesi Kocatepe Tıp Dergisi. 2018; 19(3): 109 - 113.
IEEE	VAROL N,ÇOBAN N "GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ." Afyon Kocatepe Üniversitesi Kocatepe Tıp Dergisi, 19, ss.109 - 113, 2018.
ISNAD	VAROL, Nuray - ÇOBAN, Nuran. "GELDANAMİSİN VE TRİKOSTATİN A’NIN İNSAN MESANE KANSERİ HÜCRELERİ ÜZERİNE SİNERJİSTİK ETKİSİ". Afyon Kocatepe Üniversitesi Kocatepe Tıp Dergisi 19/3 (2018), 109-113.