Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması

Ozkan, Fehmi; Bozkurt, Banu; malkondu, fatma; ARIKOGLU, Hilal; Erkoç Kaya, Dudu

doi:10.4274/tjo.galenos.2019.55770

Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması

Fatma MALKONDU, (Selçuk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Konya, Türkiye)

Hilal ARIKOĞLU, (Selçuk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Konya, Türkiye)

Dudu ERKOÇ KAYA, (Selçuk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Konya, Türkiye)

Banu BOZKURT, (Selçuk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Göz Hastalıkları Anabilim Dalı, Konya, Türkiye)

Fehmi ÖZKAN (Konya Numune Hastanesi, Göz Hastalıkları Kliniği, Konya, Türkiye)

Türk Oftalmoloji Dergisi

4 1

Yıl: 2020 Cilt: 50 Sayı: 2 Sayfa Aralığı: 64 - 70 Metin Dili: Türkçe DOI: 10.4274/tjo.galenos.2019.55770 İndeks Tarihi: 26-10-2020

Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması

Öz:

Amaç: Granüler kornea distrofisinin (GKD) karakteristik özellikleri kornea stromasında yerleşim gösteren küçük, ayrık,keskin kenarlı, grimsi beyaz opasitelerdir. GKD’nin gelişiminden sorumlu tutulan genler içinde en kuvvetli ilişkilendirilen gentransforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen (TGFBI) genidir. Yapılan çalışmalar kromozom 5q31.1 lokusundayer alan TGFBI geninin ekzon 4 ve ekzon 12 bölgelerinde sırasıyla R124H ve R555W değişimlerinin GKD gelişimine yol açansıcak nokta mutasyonları olduğunu göstermektedir. Bu çalışmada GKD Tip 1 Türk ailelerde TGFBI geninde ekzon 4 ve 12bölgelerinde yer alan iki sıcak nokta mutasyonunun ve varsa proteinde önemli işlevsel bölgeleri kodlayan bu ekzon bölgelerindekibaşka mutasyonların araştırılması ve belirlenen mutasyonların hastalıkla ve ilgili fenotiplerle ilişkisinin belirlenmesi amaçlanmıştır.Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza GKD tip 1 (GKD1), tanısı alan 16 hasta ile bu bireylerin aile ağaçlarından belirlenen 11 sağlıklıbirey ve bu ailelerle akraba olmayan 28 sağlıklı birey dahil edildi. Her bir bireyden alınan periferik kan örneklerinden DNA elde edildive polimeraz zincir yöntemi tekniği ile hedef gen bölgeleri çoğaltıldı. Genotipleme çalışmaları Dizi Analizi yöntemiyle gerçekleştirildi.Bulgular: Hasta ve sağlıklı bireylerin TGFBI geninin ekzon 4 bölgesinde R124S mutasyonu belirlenmedi. Ancak GKD1 tanısıalan tüm bireylerde TGFBI geninin ekzon 12 bölgesinde R555W mutasyonu heterozigot olarak tespit edildi. Ailelerin sağlıklıbireyleri ve bu ailelerle akraba olmayan kontrol bireylerinde ise bu mutasyon gözlenmedi. Ayrıca çalışmamızda bazı hasta vesağlıklı bireylerde sessiz bir mutasyon olan F540F değişimi ile intronik bölgede yer alan c.32924G>A değişimi tespit edildi.Sonuç: Bulgularımız, TGFBI geninin ekzon 12 bölgesinde yer alan bir sıcak nokta mutasyonu olan R555W mutasyonunun GKD1 ileliteratürde rapor edilen ilişkisini kuvvetli şekilde desteklemektedir.

Anahtar Kelime:

Investigation of TGFBI (transforming growth factor beta-induced) Gene Mutations in Families with Granular Corneal Dystrophy Type 1 in the Konya Region

Öz:

Objectives: Granular corneal dystrophies (GCD) are characterized by small, discrete, sharp-edged, grayish-white opacities in the corneal stroma. Among the genes responsible for the development of GCD, the most strongly related gene is transforming growth factor beta-induced (TGFBI), located in the 5q31.1 locus. Studies show that R124H in exon 4 and R555W in exon 12 are hot-spot mutations in the TGFBI gene that lead to GCD development. In this study, we aimed to investigate these two hotspot mutations in exons 4 and 12 of the TGFBI gene and other possible mutations in the same regions, which code important functional regions of the protein, in Turkish families with GCD1 and to determine the relationship between the mutations and disease and related phenotypes. Materials and Methods: The study included, 16 individuals diagnosed with GCD type 1 (GCD1), 11 of these patients’ healthy relatives, and 28 unrelated healthy individuals. DNA was obtained from peripheral blood samples taken from each individual and polymerase chain reaction was used to amplify target gene regions. Genotyping studies were done by sequence analysis. Results: The R124S mutation in exon 4 of TGFBI was not detected in the patients or healthy individuals in our study. However, all individuals diagnosed as having GCD1 were found to be heterozygous carriers of the R555W mutation in exon 12 of TGFBI. This mutation was not detected in healthy family members or control individuals unrelated to these families. In addition, we detected the silent mutation F540F in exon 12 and c.32924 G>A substitution in an intronic region of the gene in a few patients and healthy individuals. Conclusion: Our study strongly supports the association of GCD1 with R555W mutation in exon 12 region of the TGFBI gene, as reported in the literature.

Anahtar Kelime:

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

1. Kanski JJ, Bowling B. Kornea. In: Ken N, Andrew P, eds. Klinik Oftalmoloji Sistematik Yaklaşım (9. basım). Ankara, Güneş Tıp Kitabevleri; 2013:212- 224.
2. Weiss JS, Moller HU, Aldave AJ, Seitz B, Bredrup C, Kivela T, Munier FL, Rapuano CJ, Nischal KK, Kim EK, Sutphin J, Busin M, Labbe A, Kenyon KR, Kinoshita S, Lisch W. IC3D classification of corneal dystrophies--edition 2. Cornea. 2015;34,2:117-159.
3. Evans CJ, Davidson AE, Carnt N, Rojas Lopez KE, Veli N, Thaung CM, Tuft SJ, Hardcastle AJ.Genotype-phenotype correlation for TGFBI corneal dystrophies ıdentifies p.(G623D) as a novel cause of epithelial basement membrane dystrophy. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2016;13:5407-5414.
4. Aydın P, Akova YA. Anatomi. In: Pınar A, Yonca A.A eds. Temel Göz Hastalıkları (1. basım). Ankara, Güneş Kitabevi; 2001:160-166.
5. Escribano J, Hernando N, Ghosh S, Crabb J, Coca-Prados M.cDNA from human ocular ciliary epithelium homologous to beta ig-h3 is preferentially expressed as an extracellular protein in the corneal epithelium. Journal of Cellular Physiology.1994;3:511-521.
6. Korvatska E, Henry H, Mashima Y, Yamada M, Bachmann C, Munier FL, Schorderet DF. Amyloid and non-amyloid forms of 5q31-linked corneal dystrophy resulting from kerato-epithelin mutations at Arg-124 are associated with abnormal turnover of the protein. The Journal of Biological chemistry. 2000;15:11465-11469.
7. Meek KM, Knupp C. Corneal structure and transparency. Progress in Retinal and Eye Research. 2015;49:1-16.
8. Poulsen ET, Runager K, Nielsen NS, Lukassen MV, Thomsen K, Snider P, Simmons O, Vorum H, Conway SJ, Enghild JJ. Proteomic profiling of TGFBI-null mouse corneas reveals only minor changes in matrix composition supportive of TGFBI knockdown as therapy against TGFBI-linked corneal dystrophies. The FEBS Journal. 2018;285:101-114.
9. Gu Z, Zhao P, He G, Wan C, Ma G, Yu L, Zhang J, Feng G, He L, Gao L. An Arg124His mutation in TGFBI associated to Avellino corneal dystrophy in a Chinese pedigree. Molecular vision. 2011;17:3200-3207.
10. Han KE, Choi SI, Kim TI, Maeng YS, Stulting RD, Ji YW, Kim EK. Pathogenesis and treatments of TGFBI corneal dystrophies. Progress in Retinal and Eye Research. 2016;50:67-88.
11. Kim BY, Olzmann JA, Choi SI, Ahn SY, Kim TI, Cho HS, Suh H, Kim EK. Corneal dystrophy-associated R124H mutation disrupts TGFBI interaction with Periostin and causes mislocalization to the lysosome. The Journal of Biological Chemistry. 2009;284:19580-19591.
12. Munier FL, Korvatska E, Djemai A, Le Paslier D, Zografos L, Pescia G, Schorderet DF. Kerato-epithelin mutations in four 5q31-linked corneal dystrophies. Nature Genetics. 1997;15:247-251.
13. Fandrich M, Fletcher MA, Dobson CM. Amyloid fibrils from muscle myoglobin. Nature. 2001;410:165-166.
14. Clout NJ, Hohenester E. A model of FAS1 domain 4 of the corneal protein beta(ig)-h3 gives a clearer view on corneal dystrophies. Molecular Vision. 2003;9:440-448.
15. Munishkina LA, Fink AL, Uversky VN. Conformational prerequisites for formation of amyloid fibrils from histones. Journal of Molecular Biology. 2004;342:1305-1324.
16. Runager K, Basaiawmoit RV, Deva T, Andreasen M, Valnickova Z, Sorensen CS, Karring H, Thogersen IB, Christiansen G, Underhaug J, Kristensen T, Nielsen NC, Klintworth GK, Otzen DE, Enghild JJ, Human phenotypically distinct TGFBI corneal dystrophies are linked to the stability of the fourth FAS1 domain of TGFBIp. Journal of Biological Chemistry. 2011;286:4951- 4958.
17. Underhaug J, Koldso H, Runager K, Nielsen JT, Sorensen CS, Kristensen T, Otzen DE, Karring H, Malmendal A, Schiott B, Enghild JJ, Nielsen NC. Mutation in transforming growth factor beta induced protein associated with granular corneal dystrophy type 1 reduces the proteolytic susceptibility through local structural stabilization. Biochimica et Biophysica Acta. 2013;1834:2812-2822.
18. Clout NJ, Tisi D, Hohenester E. Novel fold revealed by the structure of a FAS1 domain pair from the insect cell adhesion molecule fasciclin I. Structure (London, England:1993). 2003;11:197-203.
19. Yang J, Han X, Huang D, Yu L, Zhu Y, Tong Y, Zhu B, Li C, Weng M, Ma X. Analysis of TGFBI gene mutations in Chinese patients with corneal dystrophies and review of the literature. Molecular Vision. 2010;16:1186- 1193.
20. Lakshminarayanan R, Chaurasia SS, Anandalakshmi V, Chai SM, Murugan E, Vithana EN, Beuerman RW, Mehta JS. Clinical and genetic aspects of the TGFBI-associated corneal dystrophies. The Ocular Surface. 2014;12:234-251.
21. Kiratli H, Irkec M, Ozgul K, Ogus A. The phenotype of arg555trp mutation in a large Turkish family with corneal granular dystrophy. European Journal of Ophthalmology. 2001;11:333-337.
22. Yaylacioglu Tuncay F, Kayman Kurekci G, Guntekin Ergun S, Pasaoglu OT, Akata RF, Dincer PR. Genetic analysis of CHST6 and TGFBI in Turkish patients with corneal dystrophies: Five novel variations in CHST6. Molecular Vision. 2016;22:1267-1279.
23. Stix B, Leber M, Bingemer P, Gross C, Ruschoff J, Fandrich M, Schorderet DF, Vorwerk CK, Zacharias M, Roessner A, Rocken C. Hereditary lattice corneal dystrophy is associated with corneal amyloid deposits enclosing C-terminal fragments of keratoepithelin. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2005;46:1133-1139.
24. Munier FL, Frueh BE, Othenin-Girard P, Uffer S, Cousin P, Wang MX, Heon E, Black GC, Blasi MA, Balestrazzi E, Lorenz B, Escoto R, Barraquer R, Hoeltzenbein M, Gloor B, Fossarello M, Singh AD, Arsenijevic Y, Zografos L, Schorderet DF. BIGH3 mutation spectrum in corneal dystrophies. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2002;43:949-954.
25. Kennedy SM, McNamara M, Hillery M, Hurley C, Collum LM, Giles S. Combined granular lattice dystrophy (Avellino corneal dystrophy) Br J Ophthalmol. 1996;80:489-490.
26. Maeng YS, Lee GH, Choi SI, Kim KS, Kim EK. Histone methylation levels correlate with TGFBIp and extracellular matrix gene expression in normal and granular corneal dystrophy type 2 corneal fibroblasts. BMC Medical Genomics. 2015;8:74.

APA	malkondu f, ARIKOGLU H, Erkoç Kaya D, Bozkurt B, Ozkan F (2020). Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması. , 64 - 70. 10.4274/tjo.galenos.2019.55770
Chicago	malkondu fatma,ARIKOGLU Hilal,Erkoç Kaya Dudu,Bozkurt Banu,Ozkan Fehmi Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması. (2020): 64 - 70. 10.4274/tjo.galenos.2019.55770
MLA	malkondu fatma,ARIKOGLU Hilal,Erkoç Kaya Dudu,Bozkurt Banu,Ozkan Fehmi Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması. , 2020, ss.64 - 70. 10.4274/tjo.galenos.2019.55770
AMA	malkondu f,ARIKOGLU H,Erkoç Kaya D,Bozkurt B,Ozkan F Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması. . 2020; 64 - 70. 10.4274/tjo.galenos.2019.55770
Vancouver	malkondu f,ARIKOGLU H,Erkoç Kaya D,Bozkurt B,Ozkan F Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması. . 2020; 64 - 70. 10.4274/tjo.galenos.2019.55770
IEEE	malkondu f,ARIKOGLU H,Erkoç Kaya D,Bozkurt B,Ozkan F "Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması." , ss.64 - 70, 2020. 10.4274/tjo.galenos.2019.55770
ISNAD	malkondu, fatma vd. "Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması". (2020), 64-70. https://doi.org/10.4274/tjo.galenos.2019.55770

APA	malkondu f, ARIKOGLU H, Erkoç Kaya D, Bozkurt B, Ozkan F (2020). Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması. Türk Oftalmoloji Dergisi, 50(2), 64 - 70. 10.4274/tjo.galenos.2019.55770
Chicago	malkondu fatma,ARIKOGLU Hilal,Erkoç Kaya Dudu,Bozkurt Banu,Ozkan Fehmi Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması. Türk Oftalmoloji Dergisi 50, no.2 (2020): 64 - 70. 10.4274/tjo.galenos.2019.55770
MLA	malkondu fatma,ARIKOGLU Hilal,Erkoç Kaya Dudu,Bozkurt Banu,Ozkan Fehmi Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması. Türk Oftalmoloji Dergisi, vol.50, no.2, 2020, ss.64 - 70. 10.4274/tjo.galenos.2019.55770
AMA	malkondu f,ARIKOGLU H,Erkoç Kaya D,Bozkurt B,Ozkan F Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması. Türk Oftalmoloji Dergisi. 2020; 50(2): 64 - 70. 10.4274/tjo.galenos.2019.55770
Vancouver	malkondu f,ARIKOGLU H,Erkoç Kaya D,Bozkurt B,Ozkan F Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması. Türk Oftalmoloji Dergisi. 2020; 50(2): 64 - 70. 10.4274/tjo.galenos.2019.55770
IEEE	malkondu f,ARIKOGLU H,Erkoç Kaya D,Bozkurt B,Ozkan F "Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması." Türk Oftalmoloji Dergisi, 50, ss.64 - 70, 2020. 10.4274/tjo.galenos.2019.55770
ISNAD	malkondu, fatma vd. "Konya İli ve Çevresinde Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 Saptanan Ailelerde TGFBI (Transforme edici büyüme faktörü beta tarafından indüklenen) Gen Mutasyonlarının Araştırılması". Türk Oftalmoloji Dergisi 50/2 (2020), 64-70. https://doi.org/10.4274/tjo.galenos.2019.55770