Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları

Akkuş, Gamze; TURAN, IHSAN; TOPALOGLU, ALI; Dilek, Semine Ozdemir; yuksel, bilgin; Kotan, Leman Damla

doi:10.7240/jeps.611851

Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları

Damla KOTAN, (Çukurova Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı,Adana, Türkiye)

Semine ÖZDEMİR DİLEK, (Çukurova Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı, Adana, Türkiye)

Bilgin YÜKSEL, (Çukurova Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı, Adana, Türkiye)

Gamze AKKUŞ, (Hatay Devlet Hastanesi, Endokrinoloji Bölümü, Hatay, Türkiye)

İhsan TURAN, (Şanlıurfa Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Endokrinoloji Kliniği, Şanlıurfa, Türkiye)

Ali Kemal TOPALOĞLU (Mississippi Üniversitesi,Tıp Merkezi, Pediatri Bölümü ve Nörobiyoloji ve Anatomik Bilimler Bölümü, Mississippi, ABD)

International journal of advances in engineering and pure sciences (Online)

11 1

Yıl: 2020 Cilt: 32 Sayı: 1 Sayfa Aralığı: 68 - 72 Metin Dili: Türkçe DOI: 10.7240/jeps.611851 İndeks Tarihi: 22-12-2020

Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları

Öz:

Embriyonik gelişim sırasında gonadotropin salgılatıcı hormon (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) nöronları, koku alma nöronla-rının akson rehberliğini kullanarak, oluştukları olfaktör plakoddan son hedefleri olan hipotalamusa göç etmektedirler. Bu rehberlikte mey-dana gelen kusur nedeniyle nöronların yanlış yönlendirilmesi bozulmuş koku fonksiyonu ve Hipogonadotropik Hipogonadizm (HH) bir-likteliğindeki Kallmann Sendromu (KS) ile sonuçlanmaktadır. Netrin-1 ve reseptörü DCC (Deleted in Colorectal Cancer) sinyalizasyonu, GnRH migrasyonu için bir yapı iskelesi görevi gören olfaktör liflerin gelişiminde görev almaktadır. Yakın dönemde, DCC/NTN1 mutas-yonlarının GnRH nöron göçünde ve HH/KS hastalık etiyolojisinde rol oynadığı ilk kez gösterilmiştir. Çalışmamızda, HH ve KS hastala-rında DCC/NTN1 genlerindeki olası patojenik varyantların tanımlanması amaçlanmıştır. Bu doğrultuda, DCC geninde daha önce bildiril-memiş iki varyant (p.Arg386Gln, p.Arg1124Cys) ve bir mutasyon (p.Gly470Asp), NTN1 geninde ise daha önce bildirilmemiş bir varyant (p.Pro73Ser) heterozigot şekilde toplamda beş hastada tespit edilmiştir. Ayrıca üç hastanın HH-ilişkili diğer genlerde (OTUD4, SEMA3A, CHD7 ve WDR11) nadir sekans varyantı taşıdığı belirlenmiştir. Sonuç olarak, DCC ve NTN1 genlerindeki üç nadir sekans varyantının HH/KS hastalık modeliyle ilişkili olduğu ilk kez tanımlanmıştır. Olası patojenik varyantları hastalığın her iki formunda da gözlememiz, anos-mik ve normosmik model arasında net bir ayrım olmadığını bir kez daha doğrulamıştır.

Anahtar Kelime:

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

[1] Topaloglu, A.K. ve Kotan, L.D. (2010). Molecular causes of hypogonadotropic hypogonadism, Curr Opin Obstet Gyne-col, 22, 264-270.
[2] Topaloglu, A.K. (2017). Update on the Genetics of Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism, J Clin Res Pediatr En-docrinol, 9, 113-122.
[3] Van Battum, E.Y., Brignani, S., Pasterkamp, R.J. (2015). Axon guidance proteins in neurological disorders, The Lan-cet. Neurology, 14, 532-546.
[4] Maione, L., Dwyer, A.A., Francou, B., Guiochon-Mantel, A., Binart, N., Bouligand, J., Young, J. (2018). GENETICS IN ENDOCRINOLOGY: Genetic counseling for congenital hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome: new challenges in the era of oligogenism and next-generation sequencing, Eur J Endocrinol, 178, R55-R80.
[5] Li, W., Lee, J., Vikis, H.G., Lee, S.H., Liu, G., Aurandt, J., Shen, T.L., Fearon, E.R., Guan, J.L., Han, M., Rao, Y., Hong, K., Guan, K.L. (2004). Activation of FAK and Src are re-ceptor-proximal events required for netrin signaling, Nature neuroscience, 7, 1213-1221.
[6] Yaron, A. ve Zheng, B. (2007). Navigating their way to the clinic: emerging roles for axon guidance molecules in neuro-logical disorders and injury, Dev Neurobiol, 67, 1216-1231.
[7] Fazeli, A., Dickinson, S.L., Hermiston, M.L., Tighe, R.V., Steen, R.G., Small, C.G., Stoeckli, E.T., Keino-Masu, K., Masu, M., Rayburn, H., Simons, J., Bronson, R.T., Gordon, J.I., Tessier-Lavigne, M., Weinberg, R.A. (1997). Phenotype of mice lacking functional Deleted in colorectal cancer (Dcc) gene, Nature, 386, 796-804.
[8] Bouilly, J., Messina, A., Papadakis, G., Cassatella, D., Xu, C., Acierno, J.S., Tata, B., Sykiotis, G., Santini, S., Sidis, Y., Elowe-Gruau, E., Phan-Hug, F., Hauschild, M., Bouloux, P.M., Quinton, R., Lang-Muritano, M., Favre, L., Marino, L., Giacobini, P., Dwyer, A.A., Niederlander, N.J., Pitteloud, N. (2018). DCC/NTN1 complex mutations in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism impair GnRH neuron development, Hum Mol Genet, 27, 359-372.
[9] Kotan, L.D., Cooper, C., Darcan, S., Carr, I.M., Ozen, S., Yan, Y., Hamedani, M.K., Gurbuz, F., Mengen, E., Turan, I., Ulubay, A., Akkus, G., Yuksel, B., Topaloglu, A.K., Leygue, E. (2016). Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism Ca-used by Inactivating Mutations in SRA1, J Clin Res Pediatr Endocrinol, 8, 125-134.
[10] Kotan, L.D., Isik, E., Turan, I., Mengen, E., Akkus, G., Tas-tan, M., Gurbuz, F., Yuksel, B., Topaloglu, A.K. (2019). Pre-valence and associated phenotypes of PLXNA1 variants in normosmic and anosmic idiopathic hypogonadotropic hypo-gonadism, Clin Genet, 95, 320-324.
[11] Richards, S., Aziz, N., Bale, S., ve ark. (2015). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a jo-int consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Mo-lecular Pathology. Genet Med, 17, 405-424.
[12] Turan, I., Hutchins, B.I., Hacihamdioglu, B., Kotan, L.D., Gurbuz, F., Ulubay, A., Mengen, E., Yuksel, B., Wray, S., To-paloglu, A.K. (2017). CCDC141 Mutations in Idiopathic Hy-pogonadotropic Hypogonadism, J Clin Endocrinol Metab, 102, 1816-1825.
[13] Stamou, M.I. ve Georgopoulos, N.A. (2018). Kallmann synd-rome: phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogo-nadism, Metabolism, 86, 124-134.
[14] Finci, L., Zhang, Y., Meijers, R., Wang, J.H. (2015). Signa-ling mechanism of the netrin-1 receptor DCC in axon gui-dance, Prog Biophys Mol Biol, 118, 153-160.
[15] Lakhina, V., Marcaccio, C.L., Shao, X., Lush, M.E., Jain, R.A., Fujimoto, E., Bonkowsky, J.L., Granato, M., Raper, J.A. (2012). Netrin/DCC signaling guides olfactory sen-sory axons to their correct location in the olfactory bulb, J Neurosci, 32, 4440-4456.
[16] Chen, Q., Sun, X., Zhou, X.H., Liu, J.H., Wu, J., Zhang, Y., Wang, J.H. (2013). N-terminal horseshoe conformation of DCC is functionally required for axon guidance and might be shared by other neural receptors, J Cell Sci, 126, 186-195.
[17] Van Heyningen, V. ve Yeyati, P.L. (2004). Mechanisms of non-Mendelian inheritance in genetic disease, Hum Mol Ge-net, 13 Spec No 2, R225-233.

APA	Kotan L, Dilek S, yuksel b, Akkuş G, TURAN I, TOPALOGLU A (2020). Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları. , 68 - 72. 10.7240/jeps.611851
Chicago	Kotan Leman Damla,Dilek Semine Ozdemir,yuksel bilgin,Akkuş Gamze,TURAN IHSAN,TOPALOGLU ALI Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları. (2020): 68 - 72. 10.7240/jeps.611851
MLA	Kotan Leman Damla,Dilek Semine Ozdemir,yuksel bilgin,Akkuş Gamze,TURAN IHSAN,TOPALOGLU ALI Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları. , 2020, ss.68 - 72. 10.7240/jeps.611851
AMA	Kotan L,Dilek S,yuksel b,Akkuş G,TURAN I,TOPALOGLU A Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları. . 2020; 68 - 72. 10.7240/jeps.611851
Vancouver	Kotan L,Dilek S,yuksel b,Akkuş G,TURAN I,TOPALOGLU A Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları. . 2020; 68 - 72. 10.7240/jeps.611851
IEEE	Kotan L,Dilek S,yuksel b,Akkuş G,TURAN I,TOPALOGLU A "Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları." , ss.68 - 72, 2020. 10.7240/jeps.611851
ISNAD	Kotan, Leman Damla vd. "Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları". (2020), 68-72. https://doi.org/10.7240/jeps.611851

APA	Kotan L, Dilek S, yuksel b, Akkuş G, TURAN I, TOPALOGLU A (2020). Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları. International journal of advances in engineering and pure sciences (Online), 32(1), 68 - 72. 10.7240/jeps.611851
Chicago	Kotan Leman Damla,Dilek Semine Ozdemir,yuksel bilgin,Akkuş Gamze,TURAN IHSAN,TOPALOGLU ALI Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları. International journal of advances in engineering and pure sciences (Online) 32, no.1 (2020): 68 - 72. 10.7240/jeps.611851
MLA	Kotan Leman Damla,Dilek Semine Ozdemir,yuksel bilgin,Akkuş Gamze,TURAN IHSAN,TOPALOGLU ALI Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları. International journal of advances in engineering and pure sciences (Online), vol.32, no.1, 2020, ss.68 - 72. 10.7240/jeps.611851
AMA	Kotan L,Dilek S,yuksel b,Akkuş G,TURAN I,TOPALOGLU A Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları. International journal of advances in engineering and pure sciences (Online). 2020; 32(1): 68 - 72. 10.7240/jeps.611851
Vancouver	Kotan L,Dilek S,yuksel b,Akkuş G,TURAN I,TOPALOGLU A Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları. International journal of advances in engineering and pure sciences (Online). 2020; 32(1): 68 - 72. 10.7240/jeps.611851
IEEE	Kotan L,Dilek S,yuksel b,Akkuş G,TURAN I,TOPALOGLU A "Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları." International journal of advances in engineering and pure sciences (Online), 32, ss.68 - 72, 2020. 10.7240/jeps.611851
ISNAD	Kotan, Leman Damla vd. "Hipogonadotropik Hipogonadizm ve Kallmann Sendromunda Yeni Tanımlanan DCC/NTN1 Mutasyonları". International journal of advances in engineering and pure sciences (Online) 32/1 (2020), 68-72. https://doi.org/10.7240/jeps.611851