Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması

BOZDOGAN, BÜLENT; KAYA, Sinem; GÜMRAL, Ramazan; HOŞBUL, tugrul; Şahiner, Fatih; Aydogan, Canset Nur; TÜRKMEN ALBAYRAK, HİLAL; LEVENT, BELKIS

doi:10.5578/mb.20219702

Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması

Tuğrul HOŞBUL, (Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Gülhane Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye)

Canset Nur AYDOĞAN, (Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Gülhane Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye)

Sinem KAYA, (Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Laboratuvarı, Ankara, Türkiye)

Belkıs LEVENT, (Türkiye Halk Sağlığı Kurumu, Mikrobiyoloji Referans Laboratuvarları Daire Başkanlığı, Ankara, Türkiye)

Hilal ALBAYRAK, (Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Laboratuvarı, Ankara, Türkiye)

Fatih ŞAHİNER, (Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Gülhane Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye)

Ramazan GÜMRAL, (Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Gülhane Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye)

Bülent BOZDOĞAN (Adnan Menderes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Aydın, Türkiye)

Mikrobiyoloji Bülteni

1 0

Yıl: 2021 Cilt: 55 Sayı: 4 Sayfa Aralığı: 480 - 491 Metin Dili: Türkçe DOI: 10.5578/mb.20219702 İndeks Tarihi: 03-01-2022

Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması

Öz:

Salmonella ve Shigella türlerinin neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde ilk seçenek olarak kullanılan antibiyotiklere karşı artan direnç görülmektedir. Azitromisin, Salmonella ve Shigella enfeksiyonları için iyi bir alternatif tedavi seçeneği sunmaktadır. Ancak Türkiye’de azitromisin duyarlılığı konusunda kısıtlı veri bulunmaktadır. Bu çalışmada Salmonella ve Shigella türlerinin azitromisine olan duyarlılığının değerlendirilmesi, minimum inhibisyon konsantrasyon (MİK) değerleri ile disk difüzyon zon çapı değerlerinin belirlenmesi ve karşılaştırılması amaçlanmıştır. Ayrıca, izolatlarda meropeneme ve birinci basamak antibiyotik seçeneklerine olan duyarlılık da araştırılmıştır. Hastanemizde 2014-2018 döneminde elde edilen toplam 170 Salmonella ve 76 Shigella klinik izolatının azitromisin, meropenem, ampisilin, pefloksasin, trimetoprim-sülfametoksazol, seftazidim ve sefotaksim duyarlılıkları test edilmiştir. İzolatlar matriks destekli lazer desorpsiyon iyonizasyon kütle spektrometresi ile tanımlanmıştır. Çalışma izolatları, referans laboratuvar tarafından konvansiyonel lam aglütinasyon yöntemi kullanılarak doğrulanmış ve serotiplendirilmiştir. İzolatların azitromisin ve diğer antibiyotiklere olan duyarlılıkları Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile değerlendirilmiştir. Azitromisinin MİK değerleri, referans yöntem olarak sıvı mikrodilüsyon yöntemi ile belirlenmiştir. Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üretiminin tespiti için kombine disk difüzyon testi kullanılmıştır. Makrolid ve karbapenem direnç genleri polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile araştırılmış ve saptanan direnç genleri dizi analizi ile doğrulanmıştır. Test edilen 76 Shigella izolatının 64 (%84.2)’ü Shigella sonnei, 10 (%13.2)’u Shigella flexneri, 1 (%1.3)'i Shigella boydii ve 1 (%1.3)'i Shigella dysenteriae olarak tanımlanmıştır. Salmonella izolatlarının 170’nin 131 (%77)’i Salmonella enteritidis, 11 (%6.5)’i Salmonella Typhimurium, 8 (%4.7)’i Salmonella Kentucky, 5 (%2.9)’i Salmonella Paratyphi B, 4 (%2.4)’ü Salmonella Infantis, 3 (%1.8)’ü Salmonella Cholerasuis ve 8 (%4.7)’i diğer serovarlar olarak tanımlanmıştır (Salmonella Agona, Salmonella Dabou, Salmonella Gallinarum, Salmonella Hadar, Salmonella Muenchen, Salmonella Newport, Salmonella Paratyphi C, Salmonella Senftenberg). GSBL üretimi Shigella izolatlarında %7.9 (6/76) ve Salmonella izolatlarında %2.9 (5/170) olarak belirlenmiştir. Çalışmamızda karbapenem dirençli, blaOXA-48 direnç geni pozitif bir Salmonella Senftenberg izolatı saptanmıştır. İzolatın meropenem MİK değeri gradiyent difüzyon testi ile > 32 µg/ml olarak tespit edilmiştir. Tüm izolatlar arasında 128 µg/ml MİK değeri ile azitromisine dirençli sadece bir Shigella boydii izolatı tespit edilmiştir. İzolat, PCR ile mphA gen varlığı açısından pozitif olarak bulunmuştur. Disk difüzyon testinde, azitromisine dirençli izolat dışında test edilen tüm izolatlarda azitromisin inhibisyon zon çapı ≥ 12 mm olarak bulunmuştur ve azitromisin MİK’leri sıvı mikrodilüsyon ile ≤ 16 µg/ml olarak belirlenmiştir. Salmonella ve Shigella türlerinde yaygın olarak kullanılan antibiyotiklere karşı artan direnç ortaya çıkmaktadır. Çalışmamızda karbapeneme dirençli bir Salmonella izolatının saptanması, karbapenem direncinin diğer Enterobacterales türlerine yayılmasının küresel sorunlara neden olabileceğini göstermektedir. Salmonella ve Shigella türleri için azitromisinin antimikrobiyal duyarlılık testinin uygulanması, tüm türler için kabul edilmiş in vitro sınır değerlerinin bulunmaması nedeniyle zordur. Sonuç olarak verilerimiz, azitromisinin Salmonella ve Shigella türlerinin neden olduğu gastrointestinal hastalıkların tedavisi için iyi bir alternatif terapötik seçenek olduğunu göstermektedir. Klinik verilerle desteklenen uygun in vitro sınır değerlerini sağlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelime:

Investigation of Azithromycin Minimum Inhibitory Concentration Values and Carbapenem Resistance in Salmonella and Shigella Clinical Isolates

Öz:

Increasing resistance to first-line antibiotics used in the treatment of infections caused by Salmonella and Shigella species is emerging. Azithromycin presents a good alternative treatment option for Salmonella and Shigella infections. However, there are limited data regarding the susceptibility of azithromycin in Turkey. In this study, we aimed to evaluate the susceptibility of Salmonella and Shigella species to azithromycin, to determine and compare the minimum inhibitory concentration (MIC) values and disk diffusion zone diameters. In addition, susceptibility to meropenem and first-line antibiotic options in isolates was also investigated. A total of 170 Salmonella, 76 Shigella clinical isolates collected between 2014 and 2018 in our hospital were tested for their susceptibility to azithromycin, meropenem, ampicillin, pefloxacin, trimetoprim-sulfamethoxazole, ceftazidime, and cefotaxime. Isolates were identified by matrix-assisted laser desorption ionization time of flight mass spectrometry. The isolates were confirmed and serotyped by the reference laboratory using the conventional slide agglutination method. Susceptibility of the isolates to azithromycin and other antibiotics was evaluated by Kirby-Bauer disk diffusion method. MIC values of azithromycin were determined by the reference broth microdilution method. Combined disk diffusion test was used for the detection of extended spectrum beta-lactamase (ESBL) production. Polymerase chain reaction was performed for macrolide and carbapenem resistance genes and the detected resistance genes were confirmed by sequencing. Of the 76 Shigella isolates tested, 64 (84.2%) were identified as Shigella sonnei, 10 (13.2%) as Shigella flexneri, one (1.3%) as Shigella boydii, and one (1.3%) as Shigella dysenteriae. Among the 170 Salmonella isolates, 131 (77%) were identified as Salmonella enteritidis, 11(6.5%) as Salmonella Typhimurium, 8 (4.7%) as Salmonella Kentucky, 5 (2.9%) as Salmonella Paratyphi B, 4 (2.4%) as Salmonella Infantis, 3 (1.8%) as Salmonella Cholerasuis, and 8 (4.7%) as other serovars (Salmonella Agona, Salmonella Dabou, Salmonella Gallinarum, Salmonella Hadar, Salmonella Muenchen, Salmonella Newport, Salmonella Paratyphi C, Salmonella Senftenberg), respectively. ESBL production was determined as 7.9% (6/76) in Shigella isolates and 2.9% (5/170) in Salmonella isolates. A carbapenem resistant S.Senftenberg isolate positive for the blaOXA-48 resistance gene was detected in our study. Meropenem MIC value of the isolate was detected as > 32 µg/ml with gradient diffusion test. Among all isolates, only one S.boydii isolate was detected as resistant to azithromycin with a MIC value of 128 µg/ml. The isolate was positive for the existence of mphA gene by PCR. In the disk diffusion test, azithromycin inhibition zone diameters were ≥ 12 mm in all of the tested isolates, except for the azithromycin-resistant isolate, and the azithromycin MICs were determined as ≤ 16 µg/ ml by broth microdilution. Increasing resistance to commonly used antibiotics in Salmonella and Shigella species is emerging. The detection of a carbapenem-resistant Salmonella isolate in our study indicates that the spread of carbapenem resistance to other Enterobacterales species may cause global problems. Antimicrobial susceptibility testing of azithromycin for Salmonella and Shigella species has been difficult to establish due to the lack of approval in vitro breakpoints for all species. Consequently, our data shows that azithromycin exhibits as a good alternative therapeutic choice for the treatment of gastrointestinal diseases caused by Salmonella and Shigella species. Further studies are needed to provide appropriate in vitro breakpoints supported by clinical data.

Anahtar Kelime:

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Bibliyografik

1. Dekker J, Frank K. Salmonella, Shigella, and Yersinia. Clin Lab Med 2015; 35(2): 225-46.
2. Wen SCH, Best E, Nourse C. Non-typhoidal Salmonella infections in children: Review of literature and recommendations for management. J Paediatr Child Health 2017; 53(10): 936-41.
3. Crump JA, Sjölund-Karlsson M, Gordon MA, Parry CM. Epidemiology, clinical presentation, laboratory diagnosis, antimicrobial resistance, and antimicrobial management of invasive Salmonella infections. Clin Microbiol Rev 2015; 28(4): 901-37.
4. Akhtar S, Sarker MR, Jabeen K, Sattar A, Qamar A, Fasih N. Antimicrobial resistance in Salmonella enterica serovar Typhi and Paratyphi in South Asia-current status, issues and prospects. Crit Rev Microbiol 2014; 41(4): 536-45.
5. Kariuki S, Gordoin MA, Feasey N, Parry CM. Antimicrobial resistance and management of invasive Salmonella disease. Vaccine 2015; 33(Suppl 3): 21-9.
6. World Health Organization (WHO). Guidelines for the control of shigellosis, including epidemics due to Shigella dysenteriae type 1. WHO Press 2005. Available from: https://www.who.int/cholera/publications/ shigellosis/en/
7. Khalil IA, Troeger C, Blacker BF, Rao PC, Brown A, Atherly DE, et al. Morbidity and mortality due to Shigella and enterotoxigenic Escherichia coli diarrhoea: the Global Burden of Disease Study 1990-2016. Lancet Infect Dis 2018; 18(11): 1229-40.
8. Ghosh AS, Kar AK, Kundu M. Impaired imipenem uptake associated with alterations in outer membrane proteins and lipopolysaccharides in imipenem-resistant Shigella dysenteriae. J Antimicrob Chemother 1999; 43(2): 195-201.
9. Fernández J, Guerra B, Rodicio MR. Resistance to carbapenems in Non-Typhoidal Salmonella enterica Serovars from Humans, Animals and Food. Vet Sci 2018; 5(2): 40.
10. Veeraraghavan B, Pragasam AK, Bakthavatchalam YD, Ralph R. Typhoid fever: issues in laboratory detection, treatment options & concerns in management in developing countries. Future Sci OA 2018; 4(6): FSO312.
11. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 11.0.2021.
12. Nguyen MCP, Woerther PL, Bouvet M, Andremont A. Escherichia coli as reservoir for macrolide resistance genes. Emerg Infect Dis 2009; 15(10): 1648-50.
13. Jacobs MR, Bajaksouzian S, Appelbaum PC. Telithromycin post-antibiotic and post-antibiotic sub-MIC effects for 10 Gram-positive cocci. J Antimicrob Chemother 2003; 52(5): 80912.
14. Rizzotti L, Simeoni D, Cocconcelli P, Gazzola S, Dellaglio F, Torriani S. Contribution of enterococci to the spread of antibiotic resistance in the production chain of swine meat commodities. J Food Prot 2005; 68(5): 955-65.
15. Monteiro J, Widen RH, Pignatari AC, Kubasek C, Silbert S. Rapid detection of carbapenemase genes by multiplex real-time PCR. J Antimicrob Chemother 2012; 67(4): 906-9.
16. Zhang C, Zhang R, Yu Q, Chu X, Sun J, Liu Q. Decreased susceptibility to azithromycin among clinical Shigella isolates from China. Microb Drug Resist 2017; 23(5): 596-601.
17. Hassing RJ, Goessens WHF, van Pelt W, Mevius DJ, Stricker BH, Molhoek N, et al. Salmonella subtypes with increased MICs for azithromycin in travelers returned to the Netherlands. Emerg Infect Dis 2014; 20(4): 705-8.
18. Gündoğdu A, Kılıç H, Ulu-Kılıç A, Parkan ÖM, Türe Z. Kayseri bölgesinde soyutlanan Salmonella serovarlarının dağılımı ve antimikrobiyal duyarlılıkları. Klimik Derg 2017; 30(1): 22-6.
19. Saran B, Erdem B, Tekeli FA, Şahin F, Aysev AD. Ankara’da izole edilen Shigella kökenlerinin antibiyotik direnç modelleri, plazmid profil analizi ve değişken alanlı jel elektroforezi ile incelenmesi. Mikrobiyol Bul 2013; 47(1): 35-48.
20. Cilo BD, Özmerdiven GE, Efe K, Güleşen R, Levent B, Ağca H, et al. Güney Marmara Bölgesinde izole edilen Salmonella serotiplerinin dağılımı ve antibiyotik duyarlılıkları. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2015; 45(3): 122- 27.
21. Gülmez D, Gür D, Hasçelik G, Güleşen R, Levent B. Ulusal Enterik Patojenler Laboratuvar Sürveyans Ağına (UEPLA) dahil olan bir üniversite hastanesinin deneyimleri: Dört yıllık Salmonella, Shigella ve Campylobacter verileri. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2012; 42(3): 85-92.
22. Altun B, Gür D. Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesinde 1999-2010 yılları arasında dışkı örneklerinden izole edilen Shigella türlerinin antibiyotiklere direnç profilleri. Mikrobiyol Bul 2011; 45(4): 609-16.
23. McAteer J, Derado G, Hughes M, Bhatnagar A, Medalla F, Chatham-Stevens K, et al. Typhoid fever in the U.S. pediatric population, 1999-2015: Opportunities for improvement. Clin Infect Dis 2020; ciaa914.
24. Browne AJ, Hamadani BHK, Kumaran EAP, Rao P, Longbottom J, Harriss E, et al. Drug-resistant enteric fever worldwide, 1990 to 2018: a systematic review and meta-analysis. BMC Med 2020 18(1): 1.
25. Ezernitchi AV, Sirotkin E, Danino D, Agmon V, Valinsky L, Rokney A. Azithromycin non-susceptible Shigella circulating in Israel, 2014-2016. PLoS One 2019; 14(10): e0221458.
26. Darton TC, Tuyen HT, Chung H, Newton PN, Dance DAB, Phetsouvanh R, et al. Azithromycin resistance in Shigella spp. in Southeast Asia. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62(4): e01748-17.
27. Khadka P, Thapaliya J, Thapa S. Susceptibility pattern of Salmonella enterica against commonly prescribed antibiotics, to febrile-pediatric cases, in low-income countries. BMC Pediatrics 2021; 21: 38.
28. Salimiyan K, Farsiani H, Sasan MS. High rate of resistance to ceftriaxone and azithromycin among Shigella spp. isolates at three children’s referral hospitals in Northeast Iran. J Infect Chemother 2020; 26(9): 955-58.
29. Azap ÖK, Can F, Demirbilek M, Oruç E, Timurkaynak F, Arslan H. Salmonella ve Shigella suşlarında azitromisin duyarlılığı. J Ankara Univ Fac Med 2005; 58: 121-23.
30. Erdoğan H, Erdoğan A. Antimicrobial resistance of Shigella isolates in Alanya, Turkey. Proc Natl Acad Sci India Sect B Biol Sci 2015; 85(1): 277-80.

APA	HOŞBUL t, Aydogan C, KAYA S, LEVENT B, TÜRKMEN ALBAYRAK H, Şahiner F, GÜMRAL R, BOZDOGAN B (2021). Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması. , 480 - 491. 10.5578/mb.20219702
Chicago	HOŞBUL tugrul,Aydogan Canset Nur,KAYA Sinem,LEVENT BELKIS,TÜRKMEN ALBAYRAK HİLAL,Şahiner Fatih,GÜMRAL Ramazan,BOZDOGAN BÜLENT Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması. (2021): 480 - 491. 10.5578/mb.20219702
MLA	HOŞBUL tugrul,Aydogan Canset Nur,KAYA Sinem,LEVENT BELKIS,TÜRKMEN ALBAYRAK HİLAL,Şahiner Fatih,GÜMRAL Ramazan,BOZDOGAN BÜLENT Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması. , 2021, ss.480 - 491. 10.5578/mb.20219702
AMA	HOŞBUL t,Aydogan C,KAYA S,LEVENT B,TÜRKMEN ALBAYRAK H,Şahiner F,GÜMRAL R,BOZDOGAN B Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması. . 2021; 480 - 491. 10.5578/mb.20219702
Vancouver	HOŞBUL t,Aydogan C,KAYA S,LEVENT B,TÜRKMEN ALBAYRAK H,Şahiner F,GÜMRAL R,BOZDOGAN B Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması. . 2021; 480 - 491. 10.5578/mb.20219702
IEEE	HOŞBUL t,Aydogan C,KAYA S,LEVENT B,TÜRKMEN ALBAYRAK H,Şahiner F,GÜMRAL R,BOZDOGAN B "Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması." , ss.480 - 491, 2021. 10.5578/mb.20219702
ISNAD	HOŞBUL, tugrul vd. "Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması". (2021), 480-491. https://doi.org/10.5578/mb.20219702

APA	HOŞBUL t, Aydogan C, KAYA S, LEVENT B, TÜRKMEN ALBAYRAK H, Şahiner F, GÜMRAL R, BOZDOGAN B (2021). Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni, 55(4), 480 - 491. 10.5578/mb.20219702
Chicago	HOŞBUL tugrul,Aydogan Canset Nur,KAYA Sinem,LEVENT BELKIS,TÜRKMEN ALBAYRAK HİLAL,Şahiner Fatih,GÜMRAL Ramazan,BOZDOGAN BÜLENT Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni 55, no.4 (2021): 480 - 491. 10.5578/mb.20219702
MLA	HOŞBUL tugrul,Aydogan Canset Nur,KAYA Sinem,LEVENT BELKIS,TÜRKMEN ALBAYRAK HİLAL,Şahiner Fatih,GÜMRAL Ramazan,BOZDOGAN BÜLENT Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni, vol.55, no.4, 2021, ss.480 - 491. 10.5578/mb.20219702
AMA	HOŞBUL t,Aydogan C,KAYA S,LEVENT B,TÜRKMEN ALBAYRAK H,Şahiner F,GÜMRAL R,BOZDOGAN B Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni. 2021; 55(4): 480 - 491. 10.5578/mb.20219702
Vancouver	HOŞBUL t,Aydogan C,KAYA S,LEVENT B,TÜRKMEN ALBAYRAK H,Şahiner F,GÜMRAL R,BOZDOGAN B Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni. 2021; 55(4): 480 - 491. 10.5578/mb.20219702
IEEE	HOŞBUL t,Aydogan C,KAYA S,LEVENT B,TÜRKMEN ALBAYRAK H,Şahiner F,GÜMRAL R,BOZDOGAN B "Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması." Mikrobiyoloji Bülteni, 55, ss.480 - 491, 2021. 10.5578/mb.20219702
ISNAD	HOŞBUL, tugrul vd. "Salmonella ve Shigella Klinik İzolatlarında Azitromisin Minimum İnhibitör Konsantrasyon Değerlerinin ve Karbapenem Direncinin Araştırılması". Mikrobiyoloji Bülteni 55/4 (2021), 480-491. https://doi.org/10.5578/mb.20219702