Begüm EVRANOS-AKSÖZ
(Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Analiz ve Kontrol Laboratuvarları, Ankara, Türkiye)
Gülberk UÇAR
(Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye)
KEMAL YELEKÇİ
(Kadir Has Üniversitesi, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, Biyoinformatik ve Genetik Bölümü, Ankara, Türkiye)
Yıl: 2018Cilt: 75Sayı: 3ISSN: 0377-9777 / 1308-2523Sayfa Aralığı: 253 - 264Türkçe

180 0
2-pirazolin yapısındaki yeni bir bileşiğin sentezi, moleküler modellemesi ve monoaminoksidaz inhibitörü etkisinin araştırılması
Amaç: Nöromediatörlerin yıkımından sorumlu olanmonoamin oksidaz (MAO) enziminin izoformlarının(MAO-A ve -B) birçok hastalık ile yakından ilişkili olduğu;MAO inhibitörlerinin depresyon, Parkinson ve Alzheimerhastalığı gibi hastalıkların tedavisinde kullanıldığıbilinmektedir. Grubumuzca daha etkin, tersinir ve az yanetkili yeni bir MAO inhibitörü (SH2U bileşiği) sentezlenmişve bu bileşiğin insan MAO enzimini (hMAO) inhibe etmeyeteneği incelenmiştir. Ayrıca bu yeni bileşiğin hMAO ileetkileşimi, moleküler modelleme çalışmaları ile detaylıbir şekilde araştırılmıştır. Sentezlenen yeni bileşiğinhMAO’yu kuvvetli bir şekilde yarışmalı ve tersinir olarakinhibe ettiği bulunmuştur. Söz konusu bileşiğin Parkinsonve Alzheimer hastalıklarının tedavisinde ümit verici birilaç etken maddesi olabileceği düşünülmektedir.Yöntem: 3’,5’-Dikloro-2’-hidroksi asetofenonile p-tolualdehit’in metanol içinde KOH varlığındareaksiyona girmesiyle 1-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-3-p-tolil prop-2-en-1-on (3’,5’-Dikloro-2’-hidroksi-4-metil şalkon) bileşiği sentez edilmiştir. Daha sonraelde edilen bu bileşiğin etanol içerisinde geri çevirensoğutucu altında izonikotinik asit hidrazit ile muameleedilmesiyle [3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il] (piridin-4-il) metanon bileşiği sentezedilmiştir. Yapısı doğrulanan bu bileşiğin hMAO enzimi ileetkileşimi, ticari tayin kiti kullanılarak fluorometrik biryöntemle incelenmiştir. Ayrıca, söz konusu yeni bileşikile hMAO arasındaki etkileşimler, moleküler modellemeçalışmaları ile aydınlatılmıştır.Bulgular: Sentezlenen bileşiğin yapısı, IR, Mass,1H-NMR ve elemental analiz yöntemleri kullanılarakdoğrulanmıştır. Yapısı doğrulanan bu bileşiğin etkin,seçici, tersinir, toksik olmayan bir hMAO-B inhibitörüolduğu ve inhibisyonun yarışmalı olduğu görülmüştür.Moleküler yerleştirme programı kullanılarak bileşiğinhMAO-B enziminin aktif bölgesinde hangi amino asit yanzincirleri ile ne tür girişimleri yaptığı belirlenmiştir.Sonuç: Yeni sentezlenen SH2U bileşiği, hMAO-Benzimini kuvvetle, seçici, yarışmalı ve tersinir olarakinhibe etmiştir. Sentezlediğimiz bileşik, bilinen seçiciama tersinmez MAO-B inhibitörü olan selejilin’den dahaetkin ve seçici, tersinir olarak hMAO-B enzimini inhibeetmiştir ve Parkinson ile Alzheimer hastalığı tedavisindekullanılabilecek bir ilaç etken maddesi olarak ümitvadetmektedir.
DergiAraştırma MakalesiErişime Açık
  • 1. Boppana K, Dubey PK, Jagarlapudi SARP, Vadivelan S, Rambabu G. Knowledge based identification of MAO-B selective inhibitors using pharmacophore and structure based virtual screening models. Eur J Med Chem, 2009; 44: 3584-90.
  • 2. Finberg JPM. Update on the pharmacology of selective inhibitors of MAO-A and MAO-B: Focus on modulation of CNS monoamine neurotransmitter release. Pharmacol Ther, 2014; 143(2): 133-52.
  • 3. Fioravanti R, Bolasco A, Manna F, Rossi F, Orallo F, Yanez M, et al. Synthesis and molecular modelling studies of prenylated pyrazolines as MAO-B inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 2010; 20: 6479-82.
  • 4. Joubert J, Foka GB, Repsold BP, Oliver DW, Kapp E, Malan SF. Synthesis and evaluation of 7-substituted coumarin derivatives as multimodal monoamine oxidase-B and cholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease. Eur J Med Chem, 2017; 125: 853-64.
  • 5. Mertens MD, Hinz S, Muller CE, Gutschow M. Alkynylcoumarinyl ethers as MAO-B inhibitors. Bioorg Med Chem, 2014; 22: 1916-28.
  • 6. Secci D, Bolasco A, Carradori S, D’Ascenzio M, Nescatelli R, Yáñez M. Recent advances in the development of selective human MAO-B inhibitors: (Hetero)arylidene-(4-substituted-thiazol-2-yl) hydrazines. Eur J Med Chem, 2012; 58: 405-17.
  • 7. Rojas RJ, Edmondson DE, Almos T, Scott R, Massari ME. Reversible and irreversible small molecule inhibitors of monoamine oxidase B (MAO-B) investigated by biophysical techniques. Bioorg Med Chem, 2015; 23: 770-78.
  • 8. Gökhan-Kelekçi N, Yabanoglu S, Küpeli E, Salgın U, Özgen Ö, Ucar G, et al. A new therapeutic approach in Alzheimer disease: Some novel pyrazole derivatives as dual MAO-B inhibitors and antiinflammatory analgesics. Bioorg Med Chem, 2007; 15: 5775-86.
  • 9. Gokhan-Kelekci N, Koyunoğlu S, Yabanoğlu S, Yelekci K, Ozgen Ö, Ucar G, et al. New pyrazoline bearing 4(3H)-quinazolinone inhibitors of monoamine oxidase: Synthesis, biological evaluation, and structural determinants of MAO-A and MAO-B selectivity. Bioorg Med Chem, 2009; 17: 675-89.
  • 10. Li Y, Luo Y, Huang W, Wang J, Lu W. Total synthesis of mallotophilippen C. Tetrahedron Lett, 2006; 47: 4153-55.
  • 11. Sato S, Akiya T, Nishizawa H, Suzuki T. Total synthesis of three naturally occurring 6,8-di-Cglycosylflavonoids: phloretin, naringenin, and apigenin bis-C-b-Dglucosides. Carbohydr Res, 2006; 341: 964-70.
  • 12. Kamara BI, Manong DTL, Brandt, EV. Isolation and synthesis of a dimeric dihydrochalcone from Agapanthus africanus. Phytochemistry, 2005; 66: 1126-32.
  • 13. Ali MA, Shaharyar M, Siddiqui AA. Synthesis, structural activity relationship and anti-tubercular activity of novel pyrazoline.derivatives. Eur J Med Chem, 2007; 42: 268-75.
  • 14. Anderson MC, Hasan F, Mc Crodden JM, Tipton KF. Monoamine oxidase inhibitors and the cheese effect. Neurochem Res, 1993; 18: 1145-49.
  • 15. Yáñez M, Fraiz N, Cano E, Orallo F. Inhibitory effects of cis- and trans-resveratrol on noradrenaline and 5-hydroxytryptamine uptake and on monoamine oxidase activity. Biochem Biophys Res Commun, 2006; 344: 688-95.
  • 16. Chimenti F, Maccioni E, Secci D, Bolasco A, Chimenti P, Granese A, et al. Synthesis, stereochemical identification, and selective inhibitory activity against human monoamine oxidase-B of 2-methylcyclohexylidene-(4-arylthiazol-2-yl) hydrazones. J Med Chem, 2008; 51: 4874-80.
  • 17. Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem, 1976; 72: 248-54.
  • 18. Petzer A, Pienaar A, Petzer JP. The interactions of caffeine with monoamine oxidase. Life Sci, 2013; 93: 283-87.
  • 19. Jayaprakash V, Yabanoglu S, Sinha BN, Ucar G. Pyrazoline-based mycobactin analogues as dual inhibitors of MAO/cholinesterase. Turk J Biochem, 2010; 35 (2): 91-98.
  • 20. Mostert S, Petzer A, Petzer JP. Inhibition of monoamine oxidase by benzoxathiolone analogues, Bioorg Med Chem Lett, 2016; 26: 1200-4.
  • 21. Mathew A, Haridas A, Ucar G, Baysal I, Adebayo AA, Soliman MES, Joy M, Mathew GE, Lakshmanan B, Jayaprakash V. Exploration of chlorinated thienyl chalcones: A new class of monoamine oxidase-B inhibitors. Int J Biol Macromol, 2016; 91: 680-95.
  • 22. Schoonen WG, de Roos JA, Westerink WM, Débiton E. Cytotoxic effects of 110 reference compounds on HepG2 cells and for 60 compounds on HeLa, ECC1 and CHO cells. II mechanistic assays on NAD(P) H, ATP and DNA contents, Toxicol In Vitro, 2005; 19(4):491-503.
  • 23. Miret S, Groene EM, Klaffke W. Comparison of in vitro assays of cellular toxicity in the human hepatic cell line HepG2, J Biomol Screening, 2006; 11(2): 184-93.
  • 24. Wu, CF, Bertorelli R, Sacconi M, Pepeu G, Consolo, S. Decrease of brain acetylcholine release in aging freely-moving rats detected by microdialysis. Neurobiol Aging, 1988; 9(0): 357-61.
  • 25. Evranos-Aksoz B, Yabanoğlu-Çiftçi S, Ucar G, Yelekci K, Ertan R. Synthesis of some novel hydrazone and 2-pyrazoline derivatives: Monoamine oxidase inhibitory activities and docking studies. Bioorg Med Chem Lett, 2014; 24: 3278-84.
  • 26. Evranos-Aksöz B, Baysal I, Yabanoğlu-Çiftçi S, Djikic T, Yelekçi K, Uçar G, et al. Synthesis and screening of human Monoamine oxidase-A. Inhibitor effect of new 2-pyrazoline and hydrazone derivatives. Arch Pharm Chem Life Sci, 2015; 348: 1-14.
  • 27. Chen R, Xiao J, Ni Y, Xu HF, Zheng M, Tong X, Zhang TT, Liao C, Tang WJ. Novel tricyclic pyrazolo[1,5-d] [1,4]benzoxazepin-5(6H)-one: Design, synthesis, model and use as hMAO-B inhibitors. Bioorg Med Chem, 2016; 24: 1741-48.
  • 28. Fioravanti R, Bolasco A, Manna F, Rossi F, Orallo F, Yanez M, Vitali A, Ortuso F, Alcaro S. Synthesis and molecular modelling studies of prenylated pyrazolines as MAO-B inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 2010; 20: 6479-82.

TÜBİTAK ULAKBİM Ulusal Akademik Ağ ve Bilgi Merkezi Cahit Arf Bilgi Merkezi © 2019 Tüm Hakları Saklıdır.