Mayda GÜRSEL
(Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Biyoloji Bölümü, Ankara, Türkiye)
Bilgi GÜNGÖR
(Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Biyoloji Bölümü, Ankara, Türkiye)
İhsan GÜRSEL
(Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Biyoloji Bölümü, Ankara, Türkiye)
Proje Grubu: TÜBİTAK SBAG ProjeSayfa Sayısı: 64Proje No: 111S151Proje Bitiş Tarihi: 15.12.2013Türkçe

0 0
Sentetik cpg oligodeoksinükleotid/katyonik pettid komplekslerinin immün stimülan özelliklerinin belirlenmesi
Yapısal olarak birbirinden farklı CpG motifleri içeren sentetik oligodeoksinükleotidler (ODN) insan immün sistem hücrelerini de farklı şekillerde uyarmaktadır. Aşı adjuvantı/immünoterapötik ajan olarak klinik denemelere girmiş olan K-tipi ODN’ler güçlü B hücre etkinleştirici ve plasmasitoid dendritik hücre (pDC) olgunlaştırıcı, TNF üretici özelliğe sahiptir. Buna karşı, D-tipi ODN’ler pDC’lerden yüksek miktarda IFN üretimine yol açmaktadırlar. Bu aktivite, DODN’lerin G-quadruplex temelli nanometre ebatında parçacıklar oluşturabilme özelliğine dayalıdır ve bu sebeple üretimlerinde yaşanan sorunlar bu ODN tipinin klinik denemelere ulaşmasını engellemektedir. D-ODN aktivitesini tekrarlayabilen ve klinik gelişime müsait yeni ajanlar oluşturabilmek amacıyla bu projede K-tipi ODN’leri katyonik peptitlerle kompleksleyip kararlı nanoyapılar oluşturmayı hedefledik. Bu projede esnek olmayan ikincil yapıya sahip kısa bir CpG ODN sekansının HIV virüsünden köken alan katyonik Tat peptidi(47-57) ile komplekslendiğinde nükleazlara dirençli nanohalkalar oluşturduğu gösterilmektedir. Nanohalkaların hücre içine alımı arttırdığı ve ODN’i erken endozomlara hedefleyerek pDC’lerden yüksek miktarda IFN salımına yol açtığı bulunmuştur. Konvansiyonel K tipi ODN’lerle karşılaştırıldığında nanohalkaların Şap aşısına karşı Th1 ağırlıklı immün yanıt oluşturdukları ve terapötik tümör aşısı adjuvantı olarak Ovalbümin (OVA) proteini ifade eden EG.7 timoma tümörü taşıyan C57BL/6 farelerde daha üstün anti-tümör immünite tetikledikleri gösterilmektedir. Bu sonuçlar, nanohalkaların D-ODN aktivitesini tekrarlayabilen yeni ajanlar olarak klinik uygulamalarda yerini alabileceğine işaret etmektedir. Anahtar kelimeler: TLR9, CpG oligodeoksinükleotidler, katyonik peptidler, ODN-peptid nanoparçacıkları, aşı adjuvantı, anti-kanser ajan
  • Auzzas L., Zanardi F., Battistini L., Burreddu P., Carta P., Rassu G., Curti C., Casiraghi G. 2010. “Targeting alphavbeta3 integrin: design and applications of mono- and multifunctional RGD-based peptides and semipeptides”. Curr. Med. Chem., 17(13), 1255-99.
  • Balsari A., Tortoreto M., Besusso D., Petrangolini G., Sfondrini L., Maggi R., Ménard S., Pratesi G. 2004. “Combination of a CpG-oligodeoxynucleotide and a topoisomerase I inhibitor in the therapy of human tumour xenografts”. Eur.J.Cancer, 40(8), 1275-81.
  • Chuang C.M., Monie A., Wu A., Mao C.P., Hung C.F. 2009. “ Treatment with LL37 peptide enhances antitumor effects induced by CpG oligodeoxynucleotides against ovarian cancer”. Hum. Gene Ther., 20(4), 303-13.
  • Dorn A., Kippenberger S. 2008. “Clinical application of CpG-, non-CpG-, and antisense oligodeoxynucleotides as immunomodulators”. Curr. Op. Mol. Ther., 10(1), 10-20.
  • Friedberg J.W., Kim H., McCauley M., Hessel E.M., Sims P., Fisher D.C., Nadler L.M., Coffman R.L., Freedman A.S. 2005. “Combination immunotherapy with a CpG oligonucleotide (1018 ISS) and rituximab in patients with non-Hodgkin lymphoma: increased interferon-alpha/beta-inducible gene expression, without significant toxicity”. Blood, 105(2), 489-95.
  • Gupta G.K., Agrawal D.K. 2010. “CpG oligodeoxynucleotides as TLR9 agonists: therapeutic application in allergy and asthma”. BioDrugs, 24(4), 225-35.
  • Gursel M., Gursel I., Mostowski H.S., Klinman D.M. 2006. “CXCL16 influences the nature and specificity of CpG-induced immune activation”. J Immunol. 177(3),1575-80.
  • Hemmi H., Takeuchi O, Kawai T., Kaisho T., Sato S., Sanjo H., Matsumoto M., Hoshino K., Wagner H., Takeda K., Akira S. 2000. “A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA”. Nature, 408 (6813) 740-5.
  • Hurtado P., Peh C.A., 2010. “LL-37 promotes rapid sensing of CpG oligodeoxynucleotides by B lymphocytes and plasmacytoid dendritic cells”. J. Immunol., 184(3), 1425-35.
  • Ishii K.J., Gursel I., Gursel M., Klinman D.M. 2004. “Immunotherapeutic utility of stimulatory and suppressive oligodeoxynucleotides”. Curr Opin Mol Ther. 6(2):166-74.
  • Iwasaki A., Medzhitov R. 2004. “Toll-like receptor control of the adaptive immune responses”. Nature Immunol. 5(19), 987-95.
  • Jurk M., Vollmer J. 2007. “Therapeutic applications of synthetic CpG oligodeoxynucleotides as TLR9 agonists for immune modulation”. BioDrugs, 21(6), 387-401.
  • Kerkmann M. Lochmann D. Weyermann J., Marschner A., Poeck H., Wagner M., Battiany J., Zimmer A., Endres S., Hartmann G. 2006. “Immunostimulatory properties of CpG-oligonucleotides are enhanced by the use of protamine nanoparticles”. Oligonucleotides. 16(4), 313-22.
  • Klinman D.M. 2006. “Adjuvant activity of CpG oligodeoxynucleotides. Int. Rev. Immunol.”, 25(3-4), 135-54.
  • Klinman D.M. 2004. “Use of CpG oligodeoxynucleotides as immunoprotective agents”. Expert Opin. Biol. Ther., 4(6), 937-46
  • Klinman D.M., Currie D., Gursel I., Verthelyi D.. 2004. “Use of CpG oligodeoxynucleotides as immune adjuvants”. Immunol. Rev. 199, 201-16.
  • Klinman D.M., Klaschik S., Sato T., Tross D. 2009. “CpG oligonucleotides as adjuvants for vaccines targeting infectious diseases”. Adv. Drug Deliv. Rev., 61(3), 248-55.
  • Klinman D.M., Takeshita F., Gursel I., Leifer C., Ishii K.J., Verthelyi D., Gursel M. 2002. “CpG DNA: recognition by and activation of monocytes. Microbes and Infection”, 4(9), 897-901.
  • Krieg A.M. 2004. “Antitumor applications of stimulating toll-like receptor 9 with CpG oligodeoxynucleotides”. Curr.Oncol.Rep., 6(2) 88-95,
  • Krieg A.M. 2007. “Development of TLR9 agonists for cancer therapy”. J.Clin.Invest., 117(5), 1184-94.
  • Krieg A.M., Yi A.K., Matson S., Waldschmidt T.J., Bishop G.A., Teasdale R., Koretzky G.A., Klinman D.M. 1995. “CpG motifs in bacterial DNA trigger direct Bcell activation”. Nature. 374(6522):546-9.
  • Krishnamachari Y., Salem A.K. 2009. “Innovative strategies for co-delivering antigens and CpG oligonucleotides”. Adv. Drug Deliv. Rev., 61(3), 205-17.
  • K-Y Pu Li K., Liu P. 2010. “Multicolor conjugate polyelectrolyte/peptide complexes as self-assembled nanoparticles for receptor-targeted cellular imaging”. Chem. Mater., 22(24), 6736-41.
  • Lande R., Gregorio J., Facchinetti V., Chatterjee B., Wang Y.H., Homey B., Cao W., Wang Y.H., Su B., Nestle F.O., Zal T., Mellman I., Schröder J.M., Liu Y.J., Gilliet M. 2007. “Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide”. Nature, 449(7162), 551-9.
  • Mutwiri G., van Drunen Littel-van den Hurk S., Babiuk L.A. 2009. “Approaches to enhancing immune responses stimulated by CpG oligodeoxynucleotides”. Adv. Drug Deliv. Rev., 61(3), 226-32.
  • Steinhagen F., Kinjo T., Bode C., Klinman D. 2010. “TLR-based immune adjuvants”. Vaccine, Aug 14. [Epub ahead of print]. Sharma S., Dominguez A.L., Manrique S.Z., Cavallo F., Sakaguchi S., Lustgarten J. 2008. “Systemic targeting of CpG-ODN to the tumor microenvironment with anti-neu-CpG hybrid molecule and T regulatory cell depletion induces memory responses in BALB-neuT tolerant mice”. Cancer Res. 68(18), 7530-40.
  • Takeshita F., Leifer C.A., Gursel I., Ishii K.J., Takeshita S., Gursel M., Klinman D.M. 2001. “Cutting edge: Role of Toll-like receptor 9 in CpG DNA-induced activation of human cells”. J. Immunol., 167(7) 3555-8.
  • Vollmer J., Krieg A.M. 2009. “Immunotherapeutic applications of CpG oligodeoxynucleotide TLR9 agonists”. Adv. Drug Deliv. Rev., 61(3), 195-204.
  • Vollmer J., Weeratna R.D., Jurk M., Davis H.L., Schetter C., Wüllner M., Wader T., Liu M., Kritzler A., Krieg A.M. 2004. “Impact of modifications of heterocyclic bases in CpG dinucleotides on their immune-modulatory activity”. J Leukoc Biol, 76(3), 585-93.
  • Wang G. 2009. “Structures of human host defense cathelicidin LL-37 and its smallest antimicrobial peptide KR-12 in lipid micelles”. J. Biol. Chem., 283(47), 32637-43.
  • Wang X.S. Sheng Z., Ruan Y.B., Guang Y., Yang M.L. 2005. “CpG oligodeoxynucleotides inhibit tumor growth and reverse the immunosuppression caused by the therapy with 5-fluorouracil in murine hepatoma”. World J. Gastroenterol., 11(8), 1220-4.
  • Weigel B.J. Rodeberg D.A, Krieg A.M., Blazar B.R. 2003. “CpG oligodeoxynucleotides potentiate the antitumor effects of chemotherapy or tumor resection in an orthotopic murine model of rhabdomyosarcoma”. Clin. Cancer Res., 9(8), 3105-114.
  • Wooldridge J.E. Weıner G.J. 2003. “CpG DNA and cancer immunotherapy: orchestrating the antitumor immune response”. Curr.Opin.Oncol. 15(6), 440-45.

TÜBİTAK ULAKBİM Ulusal Akademik Ağ ve Bilgi Merkezi Cahit Arf Bilgi Merkezi © 2019 Tüm Hakları Saklıdır.