Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi

MUYAN, Mesut; ÇAN, Tolga

Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi

Yürütücü

Mesut MUYAN (Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Ankara, Türkiye)

Danışman(lar)

Tolga ÇAN (Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Mühendislik Fakültesi, Bilgisayar Mühendisliği Bölümü, Ankara, Türkiye)

1 3

Proje Grubu: KBAG Sayfa Sayısı: 54 Proje No: 114Z243 Proje Bitiş Tarihi: 01.12.2017 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 14-01-2020

Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi

Öz:

Dolaşımdaki en önemli östrojen hormonu 17?-östradiyol (E2) meme fizyolojisi ve patolojisinde rol oynayan başlıca faktörlerden biridir. E2?nin meme epitel hücreleri üzerindeki proliferatif etkisi bir transkripsiyon faktörü olan östrojen reseptörleri (ER), özellikle ER?, tarafından östrojen yanıt elemanı (estrogen response element, ERE)-bağımlı ve ERE-bağımsız genomik sinyal yolaklarıyla düzenlenir. ERE-bağımlı sinyali, E2-ER??nın ERE?lere bağlanarak gerçekleştirdiği gen ifadelerini; ERE-bağımsız sinyal yolağı da, E2-ER??nın DNA üzerindeki kendine özgü yanıt dizisine bağlanmış transkripsiyon faktörleriyle işlevsel bir ilişkiye girerek düzenlediği transkripsiyon süreçlerini tanımlar. E2-hedef genlerinin belirlenmesi, gen ifade mekanizmalarının tanımlanması ve protein ürünlerinin işlevlerinin belirlenmesi, meme kanserinin nasıl başladığının ve ilerlediğinin anlaşılmasıyla birlikte ek veya yeni tanı/tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine önemli katkılarda bulunabilir. Önceki çalışmalarımız, E2-ER? sinyalinin CXXC5 gen ifadesini düzenlediğini önermekteydi. Öngörülen yapısal özellikleri nedeniyle, CXXC5?in metile-olmamış CpG dinükleotidlerine bağlanıp çeşitli sinyal yolaklarına yanıtta şekillenen gen ifadelerinin düzenlenmesine katılarak hücre işlevlerinde rol oynadığı önerilmiştir. Bu projede amacımız, E2-ER? tarafından ERE- bağımlı sinyal yolağıyla sentezlenen CXXC5?in metile-olmamış CpG dinükleotid bağlanan bir potein olarak E2 tarafından tetiklenen gen ifadelerinin yol açtığı hücre çoğalmasına katıldığı öngörüsünü test etmekti. Bu amaçla gerçekleştirdiğimiz çalışmalarda, E2-ER??nın ERE- bağımlı sinyal yolağıyla CXXC5 gen ifadesini ve protein sentezini düzenlediğini gösterdik. Bunun yanında, CXXC5?in metile-olmamış CpG dinükleotidlerine bağlanan bir protein olduğunu ve E2-ER? ile düzenlenen gen ekspresyonların düzenlemesine katılarak E2 sinyaliyle tetiklenen hücre çoğalmasında önemli bir rol oynadığını bulguladık. Sonuçlarımızın, E2 yanıt gen ürünü olarak senteze edilen proteinlerin E2 tarafından tetiklenen hücre çoğalmasındaki rolleri ve etki mekanizmalarının aydınlatılmasına katkı sağladığını düşünmekteyiz. Bulgularımız, meme kanserine karşı ek veya yeni tanı/tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine de yol açabilir.

Anahtar Kelime: hücre çoğalması CXXC5 gen ekspresyonu östrojen reseptör östrojen meme kanseri

Konular: Biyoloji Genetik ve Kalıtım Hücre Biyolojisi

Erişim Türü: Erişime Açık

Allen, M. D., Grummitt, C. G., Hilcenko, C., Min, S. Y., Tonkin, L. M., Johnson, C. M., ... Warren, A. J. 2006. "Solution structure of the nonmethyl-CpG-binding CXXC domain of the leukaemia-associated MLL histone methyltransferase" The EMBO journal, 25(19), 4503–12.
Molecular mechanism of estrogen?estrogen receptor signaling (Makale - Diğer Hakemli Makale)
Aras, S., Pak, O., Sommer, N., Finley, R., Hüttemann, M., Weissmann, N., & Grossman, L. I. 2013. "Oxygen-dependent expression of cytochrome c oxidase subunit 4-2 gene expression is mediated by transcription factors RBPJ, CXXC5 and CHCHD2" Nucleic acids research, 41(4), 2255–66.
CXXC5 is an estrogen responsive gene (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Sözlü Sunum)
Astori, A., Fredly, H., Aloysius TA, Bullinger L, Mansat-De Mas V, de la Grange P, .... Bruserud Ø. 2013. “CXXC5 (retinoid-inducible nuclear factor, RINF) is a potential therapeutic target in high-risk human acute myeloid leukemia” Oncotarget. 2013 4(9):1438-48
Assessing putative protein partners of selected estrogen responsive gene products by a yeast-two-hybrid approach (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Poster Sunum)
Bernatik, O., Ganji, R. S., Dijksterhuis, J. P., Konik, P., Cervenka, I., Polonio, T., ... Bryja, V. 2011. "Sequential activation and inactivation of Dishevelled in the Wnt/beta-catenin pathway by casein kinases" The Journal of biological chemistry, 286(12), 10396–410.
Protein interaction approaches to assign a function for an estrogen responsive gene protein: CXXC5 (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Poster Sunum)
Bourdeau, V., Deschênes, J., Laperrière, D., Aid, M., White, J. H., & Mader, S. 2008. "Mechanisms of primary and secondary estrogen target gene regulation in breast cancer cells" Nucleic acids research, 36(1), 76–93.
Estradiol-Estrogen Receptor ? Mediates the Expression of the CXXC5 Gene through the Estrogen Response Element-Dependent Signaling Pathway (Makale - İndeksli Makale)
Cabantous, S., J.D. Pedelacq, B.L. Mark, C. Naranjo, T.C. Terwilliger, and G.S. Waldo. 2005. “Recent advances in GFP folding reporter and split-GFP solubility reporter technologies. Application to improving the folding and solubility of recalcitrant proteins from Mycobacterium tuberculosis”. J. Struct. Funct. Genomics 6:113-119.
Core, L., Waterfall, J., & Lis, J. 2008. "Nascent RNA sequencing reveals widespread pausing and divergent initiation at human promoters" Science, 322, 1845–1848.
Duff, M. R. Jr., Grubbs, J., Howell, E. E. 2011. “Isothermal titration calorimetry for measuring macromolecule-ligand affinity” Journal of Visual Experiment. 2011 Sep 7;(55). pii: 2796. doi: 10.3791/2796
Fredriksson, S., Gullberg, M., Jarvius, J., Olsson, C., Pietras, K., Gústafsdóttir, S. M., ... Landegren, U. 2002. “Protein detection using proximity-dependent DNA ligation assays” Nature Biotechnology, 20(5), 473–7.
Hah, N., Danko, C. G., Core, L., Waterfall, J. J., Siepel, A., Lis, J. T., & Kraus, W. L. 2011. "A rapid, extensive, and transient transcriptional response to estrogen signaling in breast cancer cells" Cell, 145(4), 622–34.
Hah, N., & Kraus, W. L. 2014. "Hormone-regulated transcriptomes: lessons learned from estrogen signaling pathways in breast cancer cells" Molecular and Cellular Endocrinology, 382(1), 652–64.
Hah, N., Murakami, S., Nagari, A., Danko, C. G., & Kraus, W. L. 2013. "Enhancer transcripts mark active estrogen receptor binding sites" Genome research, 23(8), 1210–23.
Huang, J., Li, X., Maguire, C. a, Hilf, R., Bambara, R. a, & Muyan, M. 2005. "Binding of estrogen receptor beta to estrogen response element in situ is independent of estradiol and impaired by its amino terminus" Molecular endocrinology (Baltimore, Md.), 19(11), 2696–712.
Huang, J., Li, X., Yi, P., Hilf, R., Bambara, R. a, & Muyan, M. 2004. "Targeting estrogen responsive elements (EREs): design of potent transactivators for ERE-containing genes" Molecular and cellular endocrinology, 218(1-2), 65–78.
Jagannathan, V., & Robinson-Rechavi, M. 2011. "Meta-analysis of estrogen response in MCF- 7 distinguishes early target genes involved in signaling and cell proliferation from later target genes involved in cell cycle and DNA repair" BMC systems biology, 5(1), 138.
Kang, L., Wang, L., Wang, Z. Y. 2011. “Opposite regulation of estrogen receptor-α and its variant ER-α36 by the Wilms' tumor suppressor WT1” Oncology letters. 2(2):337-341
Kim, H.-Y., Yang, D.-H., Shin, S.-W., Kim, M.-Y., Yoon, J.-H., Kim, S., ... Choi, K.-Y. 2013. "CXXC5 is a transcriptional activator of Flk-1 and mediates bone morphogenic protein-induced endothelial cell differentiation and vessel formation" FASEB Journal. 28(2):615-26. doi: 10.1096/fj.13-236216
Kim, M. S., Yoon, S. K., Bollig, F., Kitagaki, J., Hur, W., Whye, N. J., ... Lee, S. B. 2010. "A novel Wilms tumor 1 (WT1) target gene negatively regulates the WNT signaling pathway" The Journal of biological chemistry, 285(19), 14585–93.
Knappskog, S., Myklebust, L. M., Busch, C., Aloysius, T., Varhaug, J. E., Lønning, P. E., ... Pendino, F. 2011. "RINF (CXXC5) is overexpressed in solid tumors and is an unfavorable prognostic factor in breast cancer" Annals of oncology: 22(10), 2208–15.
Kühnl, A., Valk, P.J. M., Sanders, M. A., Hills, R. K., Mills, K. I., Gale, R. E., Kaiser, M., Dillon, R., ... David Grimwade 2013. "Downregulation of the Wnt inhibitor CXXC5 predict a better prognosis in acute myeloid leykemia" 55th ASH Annual Meeting and Exposition.
Li, X., Nott, S. L., Huang, Y., Hilf, R., Bambara, R. a, Qiu, X., ... Muyan, M. 2008. "Gene expression profiling reveals that the regulation of estrogen-responsive element-independent genes by 17 beta-estradiol-estrogen receptor beta is uncoupled from the induction of phenotypic changes in cell models" Journal of molecular endocrinology, 40(5), 211–29.
Lin, C.-Y., Ström, A., Vega, V. B., Kong, S. L., Yeo, A. L., Thomsen, J. S., ... Liu, E. T. 2004. "Discovery of estrogen receptor alpha target genes and response elements in breast tumor cells" Genome biology, 5(9), R66.
Long, H. K., Blackledge, N. P., & Klose, R. J. 2013. "ZF-CxxC domain-containing proteins, CpG islands and the chromatin connection" Biochemical Society transactions, 41(3), 727–40.
Meerbrey, K. L., Hu, G., Kessler, J. D., Roarty, K., Li, M. Z., Fang, J. E... Elledge S. J. 2011. “The pINDUCER lentiviral toolkit for inducible RNA interference in vitro and in vivo” Proc Natl Acad Sci U S A., 108(9):3665-70. doi: 10.1073/pnas.1019736108.
Métivier, R., Penot, G., Hübner, M. R., Reid, G., Brand, H., Kos, M., Gannon, F. 2003. “Estrogen receptor-alpha directs ordered, cyclical, and combinatorial recruitment of cofactors on a natural target promoter” Cell. 115(6):751-63
Min, Z., Ruipeng, W., Yanyi, W., Feici, D., Fei, L. U., Dong, G. A. O., ... Hongbing, S. H. U. 2009. "The CXXC finger 5 protein is required for DNA damage-induced p53 activation" 52(2006), 528–538.
Muyan, M, Callahan, L. M., Huang, Y., & Lee, A. J. 2012. "The ligand-mediated nuclear mobility and interaction with estrogen-responsive elements of estrogen receptors are subtype specific" Journal of molecular endocrinology, 49(3), 249–66.
Nott, S. L., Huang, Y., Li, X., Fluharty, B. R., Qiu, X., Welshons, W. V, ... Muyan, M. 2009. "Genomic responses from the estrogen-responsive element-dependent signaling pathway mediated by estrogen receptor alpha are required to elicit cellular alterations" The Journal of biological chemistry, 284(22), 15277–88.
Pendino, F., Nguyen, E., Jonassen, I., Dysvik, B., Azouz, A., Lanotte, M., ... Lillehaug, J. R. 2009. "Functional involvement of RINF, retinoid-inducible nuclear factor (CXXC5), in normal and tumoral human myelopoiesis" Blood, 113(14), 3172–81.
Roux, K. J., Kim, D. I., Raida, M., Burke B. 2012. “A promiscuous biotin ligase fusion protein identifies proximal and interacting proteins in mammalian cells” Journal of Cell Biology. 196(6):801-10. doi: 10.1083/jcb.201112098
Treppendahl, M. B., Möllgård, L., Hellström-Lindberg, E., Cloos, P., & Grønbaek, K. 2013. "Downregulation but lack of promoter hypermethylation or somatic mutations of the potential tumor suppressor CXXC5 in MDS and AML with deletion 5q" European journal of haematology, 90(3), 259–60.
Tsuchiya, Y., Naito, T., Tenno, M., Maruyama M., Koseki H., Taniuchi, I., Naoe, Y. 2016. “ThPOK represses CXXC5, which induces methylation of histone H3 lysine 9 in Cd40lg promoter by association with SUV39H1: implications in repression of CD40L expression in CD8+ cytotoxic T cells”. J. Leukoc. Biol. 100, 1–12
Wang, X., Liao, P., Fan, X., Wan, Y., Wang, Y., Li, Y., ... Mo, X. 2013. "CXXC5 Associates with Smads to Mediate TNF- Induced Apoptosis" Currrent Molecular Medicine, 13, 1–12.
Xu, C., Bian, C., Lam, R., Dong, A., & Min, J. 2011. "The structural basis for selective binding of non-methylated CpG islands by the CFP1 CXXC domain" Nature communications, 2, 227.
Xu, Y., Xu, C., Kato, A., Tempel, W., Abreu, J. G., Bian, C., ... Shi, Y. G. 2012. "Tet3 CXXC domain and dioxygenase activity cooperatively regulate key genes for Xenopus eye and neural development" Cell, 151(6), 1200–13.
Yaşar, P., Ayaz, G., & Muyan, M. 2016. “Estradiol-Estrogen Receptor α Mediates the Expression of the CXXC5 Gene through the Estrogen Response Element-Dependent Signaling Pathway”. Sci. Rep. 6, 37808; doi: 10.1038/srep37808.
Yaşar, P., Ayaz, G., User, S.D., Güpür, G., & Muyan, M. 2017, Molecular Mechanism of Estrogen-Estrogen Receptor Signaling. Reproductive Medicine & Biology, 16: 4–20, doi: 10.1002/rmb2.12006
Yi, P., Driscoll, M. D., Huang, J., Bhagat, S., Hilf, R., Bambara, R. A, & Muyan, M. 2002. "The effects of estrogen-responsive element- and ligand-induced structural changes on the recruitment of cofactors and transcriptional responses by ER alpha and ER beta" Molecular endocrinology (Baltimore, Md.), 16(4), 674–93.
Zhang, Q., Ye, M., Wu, X., Ren, S., Zhao, M., Zhao, C., ... Huang, Q. 2000. "Cloning and Functional Analysis of cDNAs with Open Reading Frames for 300 Previously Undefined Genes Expressed in CD34 + Cloning and Functional Analysis of cDNAs with Open Reading Frames for 300 Previously Undefined Genes Expressed in CD34 + Hematopoietic Genome Research, 10, 1546–1560.

APA	MUYAN M, ÇAN T (2017). Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi. , 1 - 54.
Chicago	MUYAN Mesut,ÇAN Tolga Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi. (2017): 1 - 54.
MLA	MUYAN Mesut,ÇAN Tolga Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi. , 2017, ss.1 - 54.
AMA	MUYAN M,ÇAN T Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi. . 2017; 1 - 54.
Vancouver	MUYAN M,ÇAN T Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi. . 2017; 1 - 54.
IEEE	MUYAN M,ÇAN T "Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi." , ss.1 - 54, 2017.
ISNAD	MUYAN, Mesut - ÇAN, Tolga. "Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi". (2017), 1-54.

APA	MUYAN M, ÇAN T (2017). Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi. , 1 - 54.
Chicago	MUYAN Mesut,ÇAN Tolga Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi. (2017): 1 - 54.
MLA	MUYAN Mesut,ÇAN Tolga Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi. , 2017, ss.1 - 54.
AMA	MUYAN M,ÇAN T Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi. . 2017; 1 - 54.
Vancouver	MUYAN M,ÇAN T Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi. . 2017; 1 - 54.
IEEE	MUYAN M,ÇAN T "Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi." , ss.1 - 54, 2017.
ISNAD	MUYAN, Mesut - ÇAN, Tolga. "Östrojen Yanıt Geni CXXC5'in Östrojen Tarafından Düzenlenen Hücre Çoğalmasındaki Etkisi". (2017), 1-54.