Metin ZORA
(Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, Ankara, Türkiye)
Proje Grubu: TÜBİTAK KBAG ProjeSayfa Sayısı: 104Proje No: 114Z811Proje Bitiş Tarihi: 01.10.2017Türkçe

0 0
Potansiyel biyolojik ve tıbbi aktiviteleri olan yeni 2,3- dihidro-[1,4]-oksazepin ve [1,4]-oksazepin türevlerinin sentezi için yeni metotların geliştirilmesi
[1,4]-Oksazepin ve 2,3-dihidro-[1,4]-oksazepin bileşikleri tıbbi kimyada önemli olup uygun gruplar taşıyan birçok türevinin antidepresan, antipsikotik, anksiyolitik, antikonvülzan, antihipertansif, antiserotonerjik ve antihistaminik özellikleri vardır. Bu bileşikler sara (epilepsi), diyabetik nefropati, kalp, bronşit ve astım hastalıklarının tedavisinde ilaç olarak kullanılmaktadır. Bu nedenle bu tür bileşikler ilaç tasarımında büyük önem kazanmıştır. Çünkü daha etkili türevlerinin bulunması ve geliştirilmesi hastalıkların tedavisinde yeni umutlar olabilir. Organik bileşiklerin biyolojik aktiviteleri hakkında bazı tahminler yapılabilmekle beraber aktivitelerin kesin olarak belirlenmesi ancak bileşiklerin biyolojik aktivite testleri ile mümkündür. Bu da bileşiklerin önce eldesini yani laboratuvarda sentezini gerektirmektedir. Yarı doymuş, doymuş, bir veya iki benzen halkası ile birleşmiş ve de karbonil grubu içeren [1,4]-oksazepin bileşikleri yaygın olmasına rağmen monosiklik, tamamen doymamış türevleri çok nadirdir. Bu projede N-proparjil-beta-enaminon bileşiklerinden monosiklik [1,4]-oksazepin ve 2,3-dihidro-[1,4]-oksazepin türevlerinin sentezi için yeni ve uygulanabilir 'one-pot' metotlar geliştirilmiştir. Onaylanan Bütçe: N-Proparjil-beta-enaminon bileşikleri kaynayan diklormetan (DCM) veya kloroform içerisinde 1 ekivalent çinko klorür ile tepkimeye sokulduğunda iyi ve yüksek verimlerle 2-metilen-2,3- dihidro-[1,4]-oksazepin türevlerini üretmektedir. Bu yeni tepkime çok sayıda N-proparjil-beta- enaminon bileşiği için genel olup birçok elektron çekici ve elektron verici grubun varlığına izin vermiştir. DCM içerisinde yapılan deneylere kıyasla kloroform içersinde yapılan tepkimeler [1,4]-oksazepin ürünlerini genellikle daha yüksek verimlerle daha kısa sürelerde üretmiştir. N-Proparjil-beta-enaminon bileşikleri kaynayan kloroform içerisinde moleküler iyot varlığında 2.5 ekivalent çinko klorür ile tepkimeye maruz bırakıldığında ise 2-(iyodometilen)-2,3-dihidro- [1,4]-oksazepin türevlerini üretmektedir. [1,4]-Oksazepin ürünleri bu tepkimelerden tek izomer olarak alınmıştır. Çünkü örnek [1,4]-oksazepin bileşiği üzerinde yapılan NOESY ölçümleri bu bileşikteki ekzo çifte bağın stereokimyasının Z olduğunu göstermiştir. Bu yeni tepkime de birçok N-proparjil-beta-enaminon bileşiği için genel olup farklı elektron çekici ve elektron verici grupların varlığını tolere etmiştir. 2-(İyodometilen)-2,3-dihidro-[1,4]-oksazepin bileşikleri yapılarında iyot atomu ihtiva etmeleri nedeniyle metal eşleşme (kenetlenme) tepkimeleri açısından büyük potansiyele sahiptir. Çünkü bu bileşikler uygun reaktiflerle muamele edildiklerinde iyot pozisyonundan daha da türevlendirilebilir. Bu pozisyona değişik grupların bağlanması biyolojik ve tıbbi olarak daha aktif türevlerin sentezini mümkün kılabilir. Özetle bu projede N-proparjil-beta-enaminon bileşiklerinden 2,3-dihidro-[1,4]-oksazepin ve 2- (iyodometilen)-2,3-dihidro-[1,4]-oksazepin türevlerinin sentezi için iki yeni yöntem geliştirilmiştir.
  • Allaway, C. L.; Daly, M.; Nieuwenhuyzen, M.; Saunders, G. C. 2002. J. Fluor. Chem. 115, 91.
  • Allen, R. C.; Reitano, P. A.; Urhach, H. 1978. J. Med. Chem. 21, 838.
  • Atobe, S.; Masuno, H.; Sonoda, M.; Suzuki, Y.; Shinohara, H.; Shibata, S.; Ogawa, A. 2012. Tetrahedron Lett. 53, 1764.
  • Bai, C.; Jian, S.; Yao, X.; Li, Y. 2014. Catal. Sci. Technol. 4, 3261.
  • Brown, G. R.; Foubister A. J.; Wright; B. 1987. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 557.
  • Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Filisti, E. 2008. Org. Lett. 10, 2629.
  • Chen, L.; Li, C. J. 2004. Org.Lett. 6, 3151.
  • Chen, J. H.; Lin, T. C.; Chen, S. C.; Chen, A. J.; Mou, C. Y.; Tsai, F. Y. 2009. Tetrahedron 65, 10134.
  • Cox, R. J.; Ritson, D. J.; Dane, T. A.; Berge, J.; Charmant, J. P. H.; Kantacha, A. 2005. Chem. Commun. 1037.
  • Dehaen, W.; Ngo, T. H. 2008. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry III; Katritzky, A. R.; Ramsden, C. A.; Scriven, E. F. V.; Taylor, R. J. K.; Newkome, G. R., Eds., Pergamon-Elsevier Science: Oxford, UK; Vol. 13, pp 255-298.
  • Deng; X. Q.; Wei, C. X.; Li, F. N.; Sun, Z. G.; Quan, Z. S. 2010. Eur. J. Med. Chem. 45, 3080. Dols, P. P. M. A.; Folmer, B. J. B.; Hamersma, H.; Kuil, C. W.; Lucas, H.; Ollero, L.; Rewinkel, J. B. M.; Hermkens, P. H. H. 2008. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 1461.
  • Eicher, T.; Hauptmann, S. 1995. The Chemistry of Heterocycles; Thieme: New York, USA.
  • Francois-Endelmond, C.; Carlin, T.; Thuery, P.; Loreau, O.; Taran, F. 2010. Org. Lett. 12, 40.
  • Gandeepan, P.; Parthasarathy, K.; Su, T. H.; Cheng, C. H. 2012. Adv. Synth. Catal. 354, 457.
  • Gao, K.; Yu, C. B.; Li, W.; Zhou, Y. G.; Zhang, X. 2011. Chem. Commun. 47, 7845.
  • Gilchrist, T. L. 1997. Heterocyclic Chemistry; Longmann: Essex, UK.
  • Gilli, G.; Gilli, P. 2000a. J. Mol. Struct. 552, 1.
  • Gilli, P.; Bertolasi, V.; Ferretti, V.; Gilli, G. 2000b. J. Am. Chem. Soc. 122, 10405.
  • Goutham, K.; Mangina, N. S. V. M. R.; Suresh, S.; Raghavaiah, P.; Karunakar, G. V. 2014a. Chem. Commun. 12, 2869.
  • Goutham, K.; Nagaraju, V.; Suresh, S.; Raghavaiah, P.; Karunakar, G. V. 2014b. RSC Adv. 4, 21054.
  • Ilyin, A. P.; Parchinski, V. Z.; Peregudova J. N.; Trifilenkov, A. S.; Poutsykina, E. B.; Bachenko, S. E.; Kravchenko, D. V.; Ivachtchenko, A. V. 2006. Tetrahedron Lett. 47, 2649.
  • Karabiyikoglu, S.; Kelgokmen, Y.; Zora, M. 2015. Tetrahedron 71, 4324.
  • Karadeniz, E.; Zora, M.; Kilicaslan, N. Z. 2015. Tetrahedron 71, 8943.
  • Karwa, A. S.; Poreddy, A. R.; Asmelash, B.; Lin, T. S.; Dorshow, R. B.; Rajagopalan, R. 2011. ACS Med. Chem. Lett. 2, 828.
  • Katritzky, A. R.; Ramsden, C. A.; Scriven, E. F. V.; Taylor, R. J. K., Eds., 2008a. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III; Pergamon-Elsevier Science: Oxford, UK; Vol. 1-15.
  • Katritzky, A. R.; Ramsden, C. A.; Scriven, E. F. V.; Taylor, R. J. K.; Newkome, G. R., Eds., 2008b. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III; Pergamon-Elsevier Science: Oxford, UK; Vol. 13.
  • Kelgokmen, Y.; Zora, M. 2016. RSC Adv. 6, 4608.
  • Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S.; Petrovskii, P. P.; Stoeckli-Evans, H. 2011. Org. Chem. 76, 5384.
  • Klunder, J. M.; Hargrave, K. D.; West, M.; Cullen, E.; Pal, K.; Behnke, M. L.; Kapadia, S. R.; McNeil, D. W.; Wu, J. C.; Chow, G. C.; Adams, J. 1992. J. Med. Chem. 35, 1887.
  • Kurita, J.; Iwata,K.; Tsuchiya, 1986. T. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988.
  • Kurita, J.; Iwata,K.; Tsuchiya, T. 1987. Chem. Pharm. Bull. 35, 3166.
  • Kurita, J.; Yoneda, T.; Kakusawa, N.; Tsuchiya, T. 1990. Chem. Pharm. Bull. 38, 2911.
  • Kwiecien, H.; Smist, M.; Wrzesniewska, A. 2012. Curr. Org. Synth. 9, 828.
  • Li, H.; Neumann, H.; Beller, M.; Wu, X. F. 2014. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 3183.
  • Liu, B.; Li, Y.; Yin, M.; Wu, W.; Jiang, H. 2012. Chem. Commun. 48, 11446.
  • Longchar, M.; Chetia, A.; Ahmed, S.; Boruah, R. C.; Sandhu, J. S. 2001. Synth. Commun. 31, 3281.
  • Martins, M. A. P.; Rossatto, M.; Frizzo, C. P.; Scapin, E.; Buriol, L.; Zanatta, N.; Bonacorso, H. G. 2013. Tetrahedron Lett. 54, 847.
  • Nagarajan, K.; David, J.; Grewal, R. S.; Govindachari, T. R. 1974a. Indian J. Exp. Biol. 12, 217.
  • Nagarajan, K.; Venkateswarlu, A.; Kulkarni, C. L.; Nagana, G. A.; Shah, R. K. 1974b. Indian J. Chem. 12, 236.
  • Nagarajan, K.; David, J.; Kulkarni, Y. S.; Hendi, S. B.; Shenoy, S. J.; Upadhyaya P. 1986. Eur. J. Med. Chem. 21, 21.
  • Nakamura, I.; Kudo, Y.; Terada, M. 2013. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 7536.
  • Ndubaku, C. O.; Heffron, T. P.; Staben, S. T.; Baumgardner, M.; Blaquiere, N.; Bradley, E.; Bull, R.; Do, S.; Dotson, J.; Dudley, D.; Edgar K. A.; Friedman, L. S.; Goldsmith, R.; Heald, R. A.; Kolesnikov, A.; Lee, L.; Lewis, C.; Nannini, M.; Nonomiya, J.; Pang, J.; Price, S.; Prior, W. W.; Salphati, L.; Sideris, S.; Wallin, J. J.; Wang, L.; Wei, B.; Sampath, D.; Olivero, A. G. 2013. J. Med. Chem. 56, 4597.
  • Pathak, V. N.; Gupta, R.; Tiwari, R.; Gupta, R.; Sareen, V.; Varshney, B. 2007. Synth. Commun. 37, 977.
  • Quan, Z. S..; Wang, J. M.; Rho, J. R.; Kwak, K. C.; Kang, H. C.; Jun, C. S.; Chai, K. Y. 2005. Bull.
  • Korean Chem. Soc. 26, 1757.
  • Racker, R.; Doring, K.; Reiser. O. 2000. J. Org. Chem. 65, 6932.
  • Raczynska, E. D.; Kosinska, W.; Osmialowski, O.; Gawinecki, R. 2005. Chem. Rev. 105, 3561.
  • Robl, J. A.; Simpkins, L. M.; Asaad, M. M. 2000. Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 257.
  • Saito, A.; Konishi, T.; Hanzawa, Y. 2010. Org. Lett. 12, 372.
  • Samet, A. V.; Marshalkin, V. N.; Kislyi, K. A.; Chernysheva, N. B.; Strelenko, Y. A.; Semenov, V. V. 2005. J. Org. Chem. 70, 9371.
  • Samet, A. V.; Kislyi, K. A.; Marshalkin, V. N.; Strelenko, Y. A.; Raihstat, M. M.; Nelyubina, Y. V.; Semenov, V. V. 2008. Tetrahedron 64, 11763.
  • Sang, P.; Yu, M.; Tu, H.; Zouab, J.; Zhang, Y. 2013. Chem. Commun. 49, 701.
  • Sapegin, A. V.;; Kalinin, S. A.; Smirnov, A. V.; Dorogov, M. V.; Krasavin, M. 2012. Synthesis 44, 2401.
  • Sica, D. A. 2005. J. Clin. Hypertens. 7, 8.
  • Sobczyk, L.; Grabowski, S. J.; Krygowski, T. M. 2005. Chem. Rev. 105, 3513.
  • Takahashi, I.; Morita, F.; Kusagaya, S.; Fukaya, H.; Kitagawa, O. 2012. Tetrahedron Asym. 23, 1657.
  • Takeuchi, C. S.; Kim, B. G.; Blazey, C. M.; Ma, S.; Johnson, H. W. B.; Anand, N. K.; Arcalas, A.; Baik, T. G.; Buhr, C. A.; Cannoy, J.; Epshteyn, S.; Joshi, A.; Lara, K.; Lee, M. S.; Wang, L.; Leahy, J. W.; Nuss, J. M.; Aay, N.; Aoyama, R.; Foster, P.; Lee, J.; Lehoux, I.; Munagala, N.; Plonowski, A.; Rajan, S.; Woolfrey, J.; Yamaguchi, K.; Lamb, P.; Miller, N. 2013. J. Med. Chem. 56, 2218.
  • Van der Burg, W. J. 1974. Chem. Abstr. 81, 3986, DE2347727.
  • Vandavasi, J. K.; Hu, W. P.; Chen, H. Y.; Senadi, G. C.; Chen, C. Y.; Wang, J. J. 2012. Org. Lett. 14, 3134.
  • Walther, G.; Schneider, C. S.; Weber, K. H.; Fuegner, A. 1982. Chem. Abstr. 96, 6777, DE3008944.
  • Xie, Z. F.; Chai, K. Y.; Piao, H. R.; Kwak, K. C.; Quan, Z. S. 2005. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 4803. Xin, X.; Wang, D.; Li, X.; Wan, B. 2012. Angew. Chem. Int. Ed. 51, 1693.
  • Xin, X.; Wang, D.; Wu, F.; Li, X.; Wan, B. 2013a. J. Org. Chem. 78, 4065.
  • Xin, X.; Wang, D.; Li, X.; Wan, B. 2013b. Tetrahedron 69, 10245.
  • Xu, J. F.; Huang, X. 2009. J. Comb. Chem. 11, 938.
  • Xu, Y. J. Liu, H.; Pan, W.; Chen, X.; Wong, W. C.; Labelle, M. 2005. Tetrahedron Lett. 46, 7523.
  • Zhang, C; Liu, J.; Xia, C. 2014. Org. Biomol. Chem. 12, 9702.
  • Zhao, T.; Xu, B. 2010. Org. Lett. 12, 212.

TÜBİTAK ULAKBİM Ulusal Akademik Ağ ve Bilgi Merkezi Cahit Arf Bilgi Merkezi © 2019 Tüm Hakları Saklıdır.