Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi

TANYELİ, Cihangir

Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi

Yürütücü

Cihangir TANYELİ (Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, Ankara, Türkiye)

0 1

Proje Grubu: KBAG Sayfa Sayısı: 0 Proje No: 113Z156 Proje Bitiş Tarihi: 15.11.2016 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 19-02-2020

Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi

Öz:

Rahatsızlandığımızda, sağlığımızın geri kazanılması ve yaşamın sürdürülebilmesi için hepimizin günlük yaşamında başvurduğu tek kaynak ilaç’tır. Bu vazgeçilemez özelliğinden dolayı, ilaç endüstrisindeki gelişmeler hepimizi yakından ilgilendirmektedir. Canlı sistemdeki kiral özellikten dolayı, kullanılan çok sayıda ilaç aktif bileşiği de aynı özelliğe sahiptir. Buna bağlantılı olarak, optikçe aktif ve saf ilaç sentezleri çok önemli bir hale gelmiştir. Asimetrik kataliz olarak adlandırılan bu yaklaşım, yüzyılın başına kadar genellikle geçiş-metalli kiral ligand uygulamaları ve biyokatalizörler ile yapılmaktaydı. 21. Yüzyılın başında bu iki ana uygulamaya alternatif olarak yeni bir yaklaşım olan organokataliz alanı ortaya çıkmıştır. Organokatalizörler genellikle küçük organik bileşikleri içermekte ve tepkimeler tamamen “metal-free” ortamda gerçekleştirilmektedir. Endüstri ve temel bilim araştırmalarında hedeflenen ürünlerin ve uygulanan metodların çevreye zarar veren özelliklerinin olabildiğince azaltılması ya da tamamen ortadan kaldırılması olarak gündeme gelen çevreye duyarlı “Green Chemistry” yaklaşımı, organokatalizörler ile yapılan asimetrik sentez çalışmaları ile tam bir örtüşme göstermektedir. Projenin temelini, trans-(1R,2R)-siklohekzan-1,2-diamin’den türetilmiş özgün 2aminoDMAP/squaramit bifonksiyonel asit/baz tipi organokatalizörlerin sentezi oluşturmaktadır. Sentez yaklaşımızda tarafımızdan tek basamakta seçici olarak sentezi geliştirilen kiral 2aminoDMAP birim, hedef organokatalizörlerimizin bazik kataloforik kısmını oluşturmaktadır. Asidik birim olarak 2 H-bağ yapma özelliğine sahip olduğu bilinen squaramit birimler ile tasarlanmıştır. Squaramit birimi üzerine değişik özelliklere sahip aminlerin takılabilmesi mümkündür. Bu yolla, değişik asidik, sterik ve kiral özelliklerin taranabilmesi mümkün olmuştur. Proje kapsamında 11 adet özgün kiral organokatalizör sentezi yapılmıştır. Aktivite test çalışmalarında; 15 adet -nitroolefin ile dibenzoilmetan ve çeşitli -dikarbonil bileşikler kullanılarak Michael tipi katılma tepkimeleri yapılmıştır. Projemizde, minimum düzeyde katalizör yüklemesi (%1-2 mol oranında) ve kısa tepkime süreleri ile oda sıcaklığında yüksek verim ve enantiyoseçicilikle ürünlerin elde edilmesi başarılmıştır. Bu kısımdan elde edilen veriler ile, 3 yeni kinin/squaramit organokatalizörü sentezlenmiştir. Bu organokatalizörlerin etkinliği nitropropan’ın nitroolefinlere Michael katılmasında test edilmiş ve önemli sonuçlara ulaşılmıştır. En aktif organokatalizör (R)-Baclofen öncü bileşiğinin sentezinde kullanılmıştır. (R)-Baclofen merkezi sinir sisteminde nörotransmiter inhibitörü olarak önemli rol alan γ-Amino bütirik asit (GABA) türevidir. Epilepsi ve Parkinson hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadır. (R)- Baclofen öncü bileşiği %90 ee ve yüksek kimyasal verimle, düşük katalizör yüklemesi (% 2 mol oranında), elde edilmiştir.

Anahtar Kelime: (R)-Baclofen bifoksiyonel organokatalizör organokataliz Asimetrik kataliz squaramit

Konular: Kimya, Organik

Erişim Türü: Erişime Açık

(a) Caruana, C. M. Chem. Eng. Prog. 1991, 87, 11; (b) Trost, B. M. Science 1991, 254, 1471.
Modularly Evolved 2?AminoDMAP/Squaramides as Highly Active Bifunctional Organocatalysts in Michael Addition (Makale - Diğer Hakemli Makale),
Noyori, N. Chemical Communications 2005, 14, 1807.
Anastas, P. Warner J. C.; Green Chemistry: Theory and Practice, eds. 1998, Oxford Universty Press, Oxford.
Anastas, T. P.; Williamson, T. C. Green Chemistry: Frontiers in Chemical Synthesis and Processes, eds. 1998, Oxford University Press, Oxford.
Anastas, T. P.; and Kirchhoff, M. M. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 686.
Anastas, T. P.; Heine, L. G.; Williamson, T. C. Green Chemical Synthesis and Processes, eds. 2000, American Chemical Society, Washington DC.
Anastas, T. P.; Farris, C. A. Bening by Design: Alternative Synthetic Design for Pollution Prevention, ACS Symp. Ser. Nr. 577, eds. 1994, American Chemical Society, Washington DC.
Sheldon, R. A. Chem. Ind. (London) 1992, 903.
Sheldon, R. A. Chemtech. 1994, 38.
Sheldon, R. A. , Chem. Ind. (London) 1997, 12.
Sheldon, R. A. J. Chem. Technol. Biotechnol. 1997, 68, 381.
Sheldon, R. A. Pure Appl. Chem. 2000, 72, 1233.
Hudlicky, T.; Frey, A. D.; Koroniak, C. D.; Brammer, L. E. Green Chem. 1999, 1, 57. 14. Sheldon, R. A. ChiroTechnology: the Industrial Synthesis of Optically Active Compounds 1993, Marcel Dekker, New York.
Berkessel, A.; Groerger, H. Asymmetric Organocatalysis 2005, Wiley-VCH, Weinhewim.
Noyori, R. Proc. Ind. Nat. Sci. Acad. 2006, 72, 267.
Reetz, M. T. Enzyme Functionality, 2004, 559-598; b) Drauz, K.; H. Waldmann (eds.), Enzyme Catalysis in Organic Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 2002.
Blaser, H. U.; E. Schmidt (Eds.), Asymmetric catalysis on Industrial Scale, Wiley- VCH, Weinheim, 2002.
Dalko, P.I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001, 40, 3726–3748. P b)
Dalko P. I.; Moisan, L. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43,5138–5175.
List, B.; Lerner, R. A.; Barbas, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396.
Ahrendt, K. A.; Borths, C.J.; Macmillan, D.W.C.; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243- 4244.
Seayad, J.; List, B. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719-724.
Okino, T.; Hoashi, Y.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672-12673.
Okino, T.; Hoashi, Y.; Furukawa, T.; Xu, X.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119–125.
(a) Bowery N. G.; Hill, D. R.; Hudson, A. L.; Doble, A.; Middemiss, N. D.; Shaw, J.; Turnbull, M. Nature 1980, 283, 92-94. (b) Silverman, R. B.; Levy, M. A. J. Biol. Chem. 1981, 256, 11565-11568.
Mann, A.; Boulanger, T.; Brandau, B.; Durant, F.; Evrard, G.; Heaulme, M.; Desaulles, E.; Wermuth C. G. J. Med. Chem. 1991, 34, 1307-1313.
Goka, V. N.; Schlewer, G.; Linget, J. M.; Chambon, J. P.; Wermuth, C. G. J. Med. Chem. 1991, 34, 2547-2557.
Olpe, H. R.; Demie´ville, H.; Baltzer, V.; Bencze, W. L.; Koella, W. P.; Wolf, P.; Haas, H. L. Eur. J. Pharmacol. 1978, 52, 133-136. 29. Bassas, O.; Huuskonen, J.; Rissanen, K.; Koskinen, A. M. P. Eur. J. Org. Chem. 2009, 1340–1351.
Hynes, P. S.; Stupple, P. A.; Dixon, D. J. Org. Lett. 2008,10, 1389-1391.
Terada, M.; Ube, H.; Yaguchi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1454-1460.
Malerich, J. P.; Hagihara, K.; Rawal, V. H. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14416- 14417.
Li, H.; Wang, Y.; Tang, L.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9906-9907.
McCooey, S. H.; Connon, S. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44,6367.
Andres, J. M.; Manzano, R.; Pedrosa, R. Chem. Eur. J. 2008, 14, 5116.
Wang, J.; Li, H.; Duan, W.; Zu, L.; Wang, W. Org. Lett. 2005, 7, 4713.
Rabalakos, C.; Wulff, W. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13524-13525.
Işık, M.; Tanyeli, C. J. Org. Chem. 2013, 78, 1604-1611.
Bassas, O.; Huuskonen, J.; Rissanen, K.; Koskinen, A. M. P. Eur JOC. 2009, 1340.
Okino, T.; Hoashi, Y.; Furukawa, T.; Xu, X.; Takemoto, T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119.
Tan, B.; Zhang, X.; Chua, P. J.; Zhong, G. Chem. Commun. 2009, 779. 42. Peng, F.-Z; Shao, Z.-H; Fan, B.-M; Song, H.; Li, G.-P; Zhang, H.-B J. Org. Chem. 2008, 5202.
Evans, D. A.; Mito, S.; Seidel, D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11583.
Rabalakos, C.; Wulff, W. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13524.

APA	TANYELİ C (2016). Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. , 1 - 0.
Chicago	TANYELİ Cihangir Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. (2016): 1 - 0.
MLA	TANYELİ Cihangir Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. , 2016, ss.1 - 0.
AMA	TANYELİ C Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. . 2016; 1 - 0.
Vancouver	TANYELİ C Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. . 2016; 1 - 0.
IEEE	TANYELİ C "Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi." , ss.1 - 0, 2016.
ISNAD	TANYELİ, Cihangir. "Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi". (2016), 1-0.

APA	TANYELİ C (2016). Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. , 1 - 0.
Chicago	TANYELİ Cihangir Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. (2016): 1 - 0.
MLA	TANYELİ Cihangir Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. , 2016, ss.1 - 0.
AMA	TANYELİ C Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. . 2016; 1 - 0.
Vancouver	TANYELİ C Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. . 2016; 1 - 0.
IEEE	TANYELİ C "Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi." , ss.1 - 0, 2016.
ISNAD	TANYELİ, Cihangir. "Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi". (2016), 1-0.